В ходе двух небольших независимых исследований ученые из Испании и США доказали, что нет оснований называть глиобластому «холодной опухолью», то есть опухолью, при которой иммунотерапия оказывается неэффективной. Ученые сообщили о преимуществах назначения ингибиторов PD-1 (белка запрограммированной гибели клеток) у пациентов с рецидивирующей операбельной глиобластомой. Еще в одном исследовании, посвященном этой же теме, американские ученые высказали предположение о том, почему подобная терапия оказывается эффективной не у всех пациентов. Все три исследования были опубликованы онлайн в журнале «Nature Medicine».
Иммунотерапия при глиобластоме
Участниками первого исследования стали 35 пациентов с рецидивирующей операбельной глиобластомой. Ученые из Калифорнийского университета (University of California, Los Angeles — UCLA), США, заметили, что глиобластома является самой распространенной опухолью головного мозга, при ней выживаемость в течение 3-летнего периода составляет не больше 10%. Медиана общей выживаемости составляет 14,6 мес при стандартной хирургической помощи, лучевой терапии и назначении темозоломида. Для рецидивировавшей глиобластомы медиана общей выживаемости составляет от 6 до 11 мес.
В ходе работы исследователи пришли к выводу, что выживаемость пациентов значительно повышалась, если они начинали принимать пембролизумаб (моноклональное антитело к рецепторам PD-1) до операции, по сравнению с пациентами, начинавшими применять препарат после хирургического вмешательства (13,7 мес против 7,5 мес; p=0,04). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания также была значительно выше (3,3 мес против 2,4 мес; p=0,03). Автор работы доктор Аарон Мочизуки (Aaron Mochizuki) заметил, что это исследование является первой работой, направленной на оценку эффективности иммунотерапии в неоадъювантном режиме лечения пациентов с рецидивирующей глиобластомой.
В ходе второго исследования ученые из Университетской клиники Наварры (Clinica Universidad de Navarra), Испания, также изучали эффективность иммунотерапии глиобластомы, на этот раз с применением ниволумаба, который пациенты получали как до, так и после операции. Участниками исследования стали пациенты с недавно диагностированной (n=3) или рецидивирующей (n=27) глиобластомой, при которой была необходимость проведения первичной или повторной хирургической резекции.
Руководитель исследования доктор Игнасио Мелеро (Ignacio Melero), комментируя работу, заметил, что режим приема препарата, который был предложен участникам, является как неоадъювантным, так и адъювантным. Проанализировав состояние пациентов, ученые пришли к выводу, что неоадъювантное назначение ниволумаба при рецидивирующей глиобластоме безопасно и оправдано. Примечательно, что выживаемость двух из трех пациентов с впервые диагностированной глиобластомой превысила 2 года (33 и 28,5 мес). Этот вывод, по словам доктора И. Мелеро, требует дальнейшего изучения. В то же время результаты лечения пациентов с рецидивирующей опухолью сопоставимы с выводами, сделанными в ходе предыдущих исследований, но небольшой размер выборки не позволяет делать окончательные выводы о клиническом влиянии лечения.
Почему иммунотерапия может быть эффективной
В ходе обоих вышеописанных исследований ученые располагали образцами опухолевой ткани и результатами анализов периферической крови, которые отбирали до операции, а также каждые 2 нед после нее. Как пояснил доктор А. Мочизуки, он и его сотрудники предположили, что Т-лимфоциты, которые обычно ответственны за элиминацию раковых клеток, становятся неэффективными из-за влияния опухоли на иммунную систему. Он отметил, что неоадъювантное назначения пембролизумаба почти вдвое повышало выживаемость пациентов с рецидивирующей глиобластомой.
Причиной этого было примирование опухолеспецифических Т-лимфоцитов во время терапии, что обеспечивало формирование надлежащего иммунного ответа. Устойчивый иммунный ответ в этом случае возникает за счет активации мРНК, связанной с Т-лимфоцитами и биологическими путями гамма-интерферона, что усиливает процесс инфильтрации Т-лимфоцитов и фокальной индукции PD-1 в микроокружении опухоли.
Доктор А. Мочизуки отметил, что их результаты наряду с другими доклиническими данными позволяют предположить, что опухоль можно рассматривать как огромное хранилище потенциальных антигенов, на которые однажды сформированные Т-лимфоциты могут реагировать, привлекая другие антигенпрезентирующие клетки в резекционную полость после операции.
Эти наблюдения были подтверждены доктором И. Мелеро и коллегами, которые, оценивая результаты цитометрии и секвенирования образцов до и после введения препарата, определили, что в микроокружении опухоли после обработки ингибитором PD-1 наблюдается значительно больше Т-лимфоцитов с потенциальным более широким набором антигенных рецепторов. Причем, если операция проводится перед введением лекарственного средства, остается относительно мало клеток и, следовательно, меньше потенциальных мишеней для Т-клеток. Без этих дополнительных целей иммунная система не так эффективна в обнаружении оставшихся опухолевых клеток, как могла бы быть.
От чего зависит чувствительность к иммунотерапии
В ходе третьего исследования специалистами из Медицинской школы Фейнберг Северо-Западного университета (Northwestern University Feinberg School of Medicine), США, был проведен ретроспективный анализ состояния 66 взрослых пациентов с глиобластомой. Проведя геномный и транскриптомный анализы образцов опухолей, ученые пришли к выводу, что образования, при которых оказывались неэффективными ингибиторы PD-1, отличались большим количеством мутаций PTEN, что усиливало иммуносупрессивные свойства опухоли. В то же время опухоли, при которых лечение ингибиторами PD-1 оказывалось эффективным, чаще всего имели изменения в сигнальных путях MAPK (PTPN11, BRAF).
Один из соавторов работы доктор Адам М. Сонабенд (Adam M. Sonabend) подчеркнул, что персонализированный подход к иммунотерапии онкологических патологий может быть оправдан при терапии некоторых пациентов, но, по-видимому, не особо эффективен для лечения глиобластомы при рассмотрении всех пациентов. Каждая опухоль, по словам исследователя, уникальна, поэтому диагноз глиобластомы слишком общий, чтобы решить, следует ли использовать иммунотерапию для конкретного пациента.
- Castellino A.M. (2019) Glioblastomas Not «Off-Limits» to Immunotherapy. Medscape, Feb. 13.
- Cloughesy T.F., Mochizuki A.Y., Orpilla J.R. et al. (2019) Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma. Nature Medicine, Feb. 11. DOI: 10.1038/s41591-018-0337-7 [Epub. ahead of print].
- Schalper K.A., Rodriguez-Ruiz M.E., Diez-Valle R. et al. (2109) Neoadjuvant nivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectable glioblastoma. Nature Medicine, Feb. 11. DOI: 10.1038/s41591-018-0339-5 [Epub. ahead of print].
- Zhao J., Chen A.X., Gartrell R.X. et al. (2019) Immune and genomic correlates of response to anti-PD-1 immunotherapy in glioblastoma. Nature Medicine, Feb. 11. DOI: 10.1038/s41591-019-0349-y [Epub. ahead of print].
Юлия Котикович
