Фактор токсичности инвазивных микозов
Глиотоксин, серосодержащий микотоксин, является производным 2,5-дикетопиперазина и основным фактором вирулентности Aspergillus fumigatus — одного из возбудителей инвазивных микозов. Действие глиотоксина в организме человека проявляется ингибированием механизмов врожденного иммунитета при инвазивном аспергиллезе. В частности, было показано, что одним из аспектов патогенного влияния микотоксина служит дисбаланс функциональной активности нейтрофилов. Однако до настоящего времени молекулярные механизмы, лежащие в основе указанных нарушений, оставались неясными.
Ранее было известно о том, что нейтрофилы являются первичными клеточными респондентами среди клеток, вовлекаемых в зону инфицирования хемоаттрактантом лейкотриеном B4 (LTB4), в биосинтезе которого принимают участие ферменты 5-липоксигеназа и LTA 4 гидролаза (LTA 4H). В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками кафедры фармацевтической и медицинской химии Института фармации Йенского Университета имени Фридриха Шиллера (Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Institute of Pharmacy, Friedrich-Schiller-University, Jena), Германия, были представлены данные о том, что глиотоксин является ингибитором LTA 4H, который избирательно аннулирует образование LTB 4 в лейкоцитах. Таким образом, были получены новые данные о механизме деградации иммунореактивности организма вследствие микотического инфицирования. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «Cell Chemical Biology» 7 февраля 2019 г.
Микотоксин — маркер ферментативного блокирования
В серии последовательных экспериментов учеными были получены данные об особенностях взаимодействия иммунных клеток с искусственно синтезированным глиотоксином. Комментируя ход исследования, руководитель научного проекта профессор Оливер Верц (Oliver Werz) объяснил: «Задачей нейтрофилов — основных клеток первой линии иммунной защиты организма — является идентификация и элиминация инфекционного агента. При первичном контакте нейтрофилов с патогеном наблюдается рилизинг лейкотриенов, выступающих специфическими аттрактантами для других клеток, вовлеченных в иммунный механизм. При накоплении достаточного числа клеток процесс инактивации патогена становится возможным».
Однако эти процессы нарушаются в случае, если возбудителем инфекционного процесса выступает Aspergillus fumigatus. В результате экспериментального наблюдения ученым удалось установить, что присутствие глиотоксина ингибирует синтез мессенджера лейкотриена B4 в нейтрофильных гранулоцитах. Таким образом, прерывается каскад сигналов, реципиентами которых являются другие иммунные клетки. Подобная ситуация является прямым результатом того, что микотоксин блокирует активность специфического фермента — гидролазы LTA 4. Указанное, со слов авторов исследования, нарушает последовательную взаимосвязь между иммуноцитами и разрушает основы функционирования защитных механизмов. В результате споры Aspergillus fumigatus беспрепятственно минуют защитные барьеры и проникают в ткани и органы.
Выводы и комментарии
Резюмируя итоги, авторы подчеркнули основные молекулярные механизмы влияния микотоксина Aspergillus fumigatus на систему иммунореактивности организма:
- глиотоксин ингибирует таксис нейтрофилов и синтез лейкотриена LTB 4;
- микотоксин Aspergillus fumigatus оказывает избирательное блокирующее влияние на биосинтез LTB 4 посредством ингибирования гидролазы LTA 4H;
- глиотоксин блокирует эпоксидгидролазную, но не аминопептидазную активность LTA 4H.
Таким образом, была обоснована роль глиотоксина как ингибитора гидролазы LTA 4H, избирательно аннулирующего синтез LTB 4 в лейкоцитах. Основываясь на том, что глиотоксин подавляет биосинтез мощного хемоаттрактанта нейтрофилов LTB 4 путем прямого вмешательства в систему взаимодействий с LTA 4H, описанный механизм является ключевым звеном дисфункции нейтрофилов при инвазивном аспергиллезе.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Friedrich-Schiller-Universitaet Jena (2019) How a fungus can cripple the immune system: Research team clarifies the mechanism of gliotoxin, a mycotoxin from the fungus Aspergillus fumigatus. ScienceDaily, Feb. 8.
- König S., Pace S., Pein H. et al. (2019) Gliotoxin from Aspergillus fumigatus abrogates leukotriene B4 formation through Inhibition of leukotriene A4 hydrolase. Cell. Chem. Biol., Feb. 7. DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.01.001 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
