Геномика адаптивного иммунитета
Идентификация набора экспрессируемых и рекомбинантных генов, кодирующих фенотип иммунных рецепторов, является значимым аспектом в формировании фундаментальных представлений о становлении и развитии системы иммунного ответа организма человека. Геном человека представлен более чем 20 тыс. генов, кодирующих протеины, однако масштаб генетического набора рецепторных структур иммунных клеток до настоящего времени оставался неизвестен.
Используя сложные методы секвенирования генома и вычисления, исследователи Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center), США, впервые описали процессы, отражающие изменения в иммунологической реактивности организма, происходящие на фоне инфицирования. В комментариях к проделанной работе авторы отметили, что новые данные в будущем могли бы стать основой для оптимизации разработки вакцин, а также рационализации терапии и профилактики аутоиммунных, инфекционных и онкологических заболеваний. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «Nature» 13 февраля 2019 г.
Методы клонирования и секвенирования в идентификации клонотипов иммунных клеток
В своей работе исследователи сосредоточили внимание на изучении особенностей функционирования клеток, продуцирующих антитела, — В-лимфоцитов — и их рецепторного аппарата, в частности Y-рецепторов, выступающих в роли акцепторов широкого спектра инфекционных агентов. Ранее было известно о том, что данный механизм основан на случайном отборе и объединении уникальных нуклеотидных последовательностей — рецепторных «клонотипов». Было выдвинуто предположение, что достаточно ограниченный набор генетических вариантов может формировать широкий спектр рецепторов, позволяя иммунной системе распознавать практически любой новый патоген. Однако выяснение нюансов этого процесса было затруднено.
В ходе клинического исследования нативные лимфоциты трех взрослых индивидов были подвергнуты клонированию и секвенированию до 40 млрд В-клеток, что позволило определить клеточные клонотипы. Кроме того, проведено секвенирование В-клеточных рецепторов лейкоцитарных клеток пуповинной крови трех младенцев. Проанализировав полученные клеточные и рецепторные варианты, ученые констатировали высокую частоту общих клонотипов. Комментируя полученный результат, руководитель исследования Джеймс Э. Кроу (James E. Crowe) отметил: «Перекрестные сочетания в последовательностях антител у разных индивидов были неожиданно высокими. Более того, нам удалось идентифицировать отдельные идентичные последовательности антител у взрослых индивидов и новорожденных».
По мнению исследователей, понимание этой общности может служить ключом к выявлению антител, которые могли бы стать мишенями для разработки методов вакцинации и универсальной терапии в популяции. Данное исследование было проведено в рамках Проекта вакцинации (The Human Vaccines Project) — некоммерческого исследовательского сотрудничества академических исследовательских центров, некоммерческих организаций и государственных учреждений, занимающихся исследованиями по разработке вакцин и иммунотерапии нового поколения. Указанный проект стал частью Программы по изучению иммунитета человека (Human Immunome Program), основной целью которой была заявлена расшифровка генетических основ функционирования иммунной системы. В рамках уникального консорциума, созданного в рамках Проекта вакцинации, были проведены компьютерные вычисления, позволившие оценить масштабный объем данных, исчисляемый в терабайтах информации. Таким образом, центральным принципом указанного проекта стал синтез биомедицины и современных компьютерных технологий.
Перспективы синтеза геномики и иммунотерапии
В настоящее время продолжается совместная работа по расширению сферы исследования в изучении других аспектов иммунной системы, в частности особенностей функционирования гуморального звена у лиц пожилого возраста, а также по применению алгоритмов, управляемых искусственным интеллектом, и разработке наборов данных для последующего анализа. При этом имеющиеся технологические достижения раскрывают, по словам авторов исследования, беспрецедентные возможности реализации потенциала иммунной системы человека для коренного преобразования здоровья будущих поколений.
Ученые выразили надежду на то, что будущие исследования иммунной системы в конечном итоге приведут к разработке более безопасных вакцин и иммунотерапевтических препаратов, которые могли бы применяться в различных популяциях. Резюмируя итоги, авторы отметили, что расшифровка генетических аспектов иммунной системы человека может сыграть ключевую роль в разрешении глобальных вопросов, касающихся инфекционных и неинфекционных заболеваний — от рака и болезни Альцгеймера до пандемий гриппа. Проведенное же исследование знаменует собой первый шаг к пониманию того, как функционирует иммунная система человека, закладывая основу для разработки продуктов по оздоровлению будущих поколений на основе сближения технологий геномики и иммунного мониторинга с машинным обучением и искусственным интеллектом.
- Soto C., Bombardi R.G., Branchizio A. et al. (2019) High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires. Nature, Feb. 13. DOI: 10.1038/s41586-019-0934-8 [Epub. ahead of print].
- Vanderbilt University Medical Center (2019) Revealing human antibody secrets: Pushing forward the frontier of vaccine science. ScienceDaily, Feb. 13.
Наталья Савельева-Кулик
