Патофизиология альтерации периферических нервных структур
Известно, что повреждения периферических нервов влекут за собой вторичную деградацию дистальных аксональных участков посредством механизма антероградной дегенерации. Указанное приводит к активации генетической программы аксонального роста, позволяющей реиннервировать поврежденные участки тканей в пермиссивной среде за счет инфильтрации иммунными клетками. Несмотря на то что такой адаптивный ответ на повреждение аксонов облегчает фагоцитоз поврежденных участков, создавая условия регенерации аксонов, он также служит основой развития неадаптивного синдрома нейропатической боли. С учетом этого принципы активации нейроиммунных сигнальных механизмов повышенной чувствительности в результате повреждения периферических нервных структур являются предметом множества исследований.
Активация механизма дегенерации сенсорных аксонов наблюдается при отделении их от тела нейрона. В то же время частичное повреждение периферических нервов позволяет сохранить целостность поврежденных аксонов. В исследовании, проведенном научными сотрудниками Детской больницы Бостона и Гарвардской медицинской школы (Children’s Hospital Boston and Harvard Medical School), США, были уточнены молекулярные механизмы иммунореактивности в ответ на повреждение аксонов. В частности, установлено, что эндогенный лиганд рецептора естественных клеток-киллеров NK – NKG2D семейства RAE1 – повторно экспрессируется в нейронах ганглия дорсального корешка после повреждения периферических нервов, вызывая селективную дегенерацию поврежденных аксонов. По словам авторов, полученные данные расширяют представления о механизмах формирования нейропатической боли и могут изменить понимание патогенеза и, возможно, методов терапии этого синдрома. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Cell» 31 января 2019 г.
Иммунологические механизмы нейродегенерации
На исходном этапе экспериментального исследования in vitro учеными выявлено, что NK-клетки, представляющие неспецифические механизмы иммунитета, принимают активное участие в процессах аксональной сепарации. В дальнейшем на этапе культивирования сенсорных нейронов in vitro было отмечено, что диссоциированные нейроны проявляют тенденции к экспрессии RAE1 — протеина, представляющего специфические рецепторные участки по отношению к NK-клеткам. Более того, при сочетанном культивировании NK-клеток и сенсорных нейронов естественные киллеры принимали активное участие в процессе деградации поврежденных аксонов. Так, установлено, что NK-клетки оказывают специфическое деструктивное влияние непосредственно на аксоны нейронов, не затрагивая при этом тела нервных клеток. Такое наблюдение позволило авторам выдвинуть гипотезу о потенциальной возможности репарации новых аксонов.
Далее в поисках ответа на вопрос о реализации наблюдаемых явлений in vitro в живом организме ученые моделировали активацию естественных клеток-киллеров в организме лабораторных животных, после чего частично повреждали n. ischiadicus. В процессе наблюдения установлено, что нейроны инициируют экспрессию рецепторов, формирующих восприимчивость к атакам естественных клеток-киллеров. Выявлено, что инфильтрация цитотоксических NK-клеток в седалищный нерв путем экстравазации происходила в течение 3 дней после повреждения нерва. Таким образом, NK-клетки выполняли функцию элиминации поврежденных аксональных участков.
В течение нескольких дней после повреждения нерва у животных, которых подвергали иммуностимуляции, наблюдалось значимое снижение чувствительности в пораженной конечности. Однако завершение элиминации поврежденных структур способствовало активации процессов репарации аксонов. Так, через 2 нед после повреждения периферического нерва у лабораторных мышей основной группы наблюдали восстановление чувствительности пораженной конечности. Наряду с этим в контрольной группе животных временные сроки восстановления чувствительности не отличались от наблюдаемых в экспериментальной группе. Однако с учетом низкого уровня элиминации от поврежденных аксональных структур тесты продолжали демонстрировать у животных высокий уровень болевых ощущений, вызываемых прикосновением к поврежденной конечности через 30 и более дней после травмы.
Таким образом, используя комбинацию генетической абляции клеток и комплексной стимуляции цитокином-антителом, исследователи установили, что функция NK-клеток коррелирует с потерей чувствительности из-за дегенерации поврежденных афферентов и снижения гиперчувствительности после травмы. В обсуждении результатов ученые отметили, что наблюдаемый в эксперименте сценарий аналогичен таковому при развитии нейропатического болевого синдрома, при котором поврежденные терминали аксонов могут продолжать поддерживать болевую импульсацию в структуры центральной нервной системы, формируя основу хронического болевого синдрома и гиперчувствительности. Основываясь на этом, авторы предположили, что наблюдаемый нейроиммунный механизм селективной опосредованной NK-клетками дегенерации поврежденных, но интактных сенсорных аксонов, дополняет процесс Валлеровой дегенерации, предполагая терапевтический потенциал модуляции функции NK-клеток в лечении при нейропатии посредством элиминации частично поврежденных нервных терминалей.
Перспективы терапии при нейропатической боли
Подводя итоги исследования, авторы подчеркнули, что внедрение в механизмы функционирования иммунной системы всегда содержит риск. Однако полученные результаты предполагают, что поиск безопасного способа модулировать функцию NK-клеток может оптимизировать процессы очищения поврежденных аксонов, обеспечить формирование среды репарации функционально активных аксонов и потенциально предотвратить возможность развития хронического нейропатического болевого синдрома.
В целом, по мнению исследователей, более глубокое понимание роли NK-клеток в селективной аксональной дегенерации может послужить не только более глубокому пониманию механизмов нейропатической боли, но и расширению взглядов относительно терапии при болевом синдроме.
- Boston Children’s Hospital (2019) A new approach to peripheral nerve injury? Natural killer cells in the immune system could present a target. ScienceDaily, Jan. 31.
- Davies A.J., Kim H.W., Gonzalez-Cano R. et al. (2019) Natural killer cells degenerate intact sensory afferents following nerve injury. Cell, Jan. 31 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
