Лимфома Ходжкина: диагностика и лечение. Клиническое руководство Европейского общества медицинской онкологии — ESMO 2018

7 лютого 2019 о 14:43
22076
Спеціальності :

Заболеваемость и эпидемиология

Общая заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в Европейском Союзе составляет 2,3 случая, а смертность — 0,4 на 100 тыс. населения в год. Заболевание отмечают у лиц молодого возраста (20–40 лет), чаще у мужчин. На долю классической формы ЛХ приходится около 95% всех случаев. Остальные 5% составляет лимфоцитарная узловая форма.

Диагностические критерии

Основным критерием диагноза считается определение в био­псийном материале клеток Ходжкина и Рида-Штернберга при классической форме, и преобладание лимфатических клеток при лимфоцитарно-узловой форме заболевания. Иммуноферментные реакции играют важную роль при уточнении формы заболевания, поскольку они различны для двух форм болезни: положительная реакция на белок CD30 и CD15, иногда CD20 при отрицательной реакции на белок CD45 — характерно для классической формы заболевания, а экспрессия белка CD20 и CD45 в лимфоцитах — характерный признак лимфоцитарно-­узловой формы заболевания.

Заподозрить заболевание необходимо при наличии в течение определенного периода необъяснимого общего недомогания в виде лихорадки, ночного пота, необъяснимой потери массы тела >10% в течение 6 мес, быстрой усталости. Данная клиническая картина предполагает проведение всестороннего обследования для подтверждения или исключения ЛХ. Перечень необходимых обследований приведен в табл. 1.

Таблица 1. Критерии диагностики ЛХ
Основание диагноза
Цитология биопсийного материала из лимфатического узла или любого другого подозрительного органа
Вирификация диагноза Данные анамнеза и общего осмотра:

  • рентгенография грудной клетки;
  • компьютерная томография (КТ) с контрастированием шеи, грудной клетки и брюшной полости;
  • позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ);
  • скрининг на наличие вирусной инфекции: гепатит В, С или ВИЧ;
  • формула крови и СОЭ, биохимия крови: включая СРБ, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ферменты печени и альбумин
Дополнительные обследования
  • ЭКГ, эхоКГ, спирометрия;
  • консультация репродуктолога, тест на беременность;
  • консультация ЛОР-специалиста, включая фиброоптическую назоларингоскопию (если ПЭТ-КТ недоступна на начальной стадии)

Рентгенография грудной клетки и КТ с контрастным усилением области шеи, груди и живота являются обязательными. Кроме того, необходимо проведение базовой ПЭТ всего тела в соответствии с рекомендациями по визуализации и оценке вовлеченности лимфатических узлов при лимфоме, если такая техническая возможность существует. С учетом высокой чувствительности обследования с применением ПЭТ и КТ дополнительная биопсия костного мозга не показана. Но в том случае, когда такое обследование невозможно, биопсию костного мозга выполняют в обязательном порядке.

Окончательный диагноз ЛХ устанавливают после всестороннего обследования с учетом классификации, предложенной Энн Арбор (Ann Arbor), и распределяются на три категории, учитывая степень вовлечения лимфатических коллекторов: ограниченная, промежуточная и распространенная стадии. Для определения степени распространения заболевания и стратификации риска используют разработанные критерии Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC)/Ассоциации по изучению лимфомы (LYSA) и Немецкой исследовательской группы Ходжкина (GHSG). Они представлены в табл. 2.

Таблица 2. Определение групп риска ЛХ в соответствии с критериями EORTC/LYSA и GHSG
Вероятный прогноз лечения Стадия заболевания
EORTC/Lysa GHSG
Благоприятный Ст. I—II без факторов риска

(супрадиафрагмальная)

Ст I—II без факторов риска
Промежуточный Ст. I–II с ≥1 фактором риска

(супрадиафрагмальная)

Ст. I—IIA с≥1 фактором риска;

Ст. IIB с факторами риска C и/или D, но не A/B

Неблагоприятный Ст. III—IV Ст. IIB с факторами риска A и/или B

Ст. III/IV

Факторы риска А: наличие больших масс в средостенииа

В: возраст ≥50 лет

С: повышенная СОЭb

D: вовлечение >4 лимфоузловc

А: наличие больших массс в средостенииа

B: поражение отдаленных лимфоузлов

С: повышенная СОЭb

D: вовлечение >3 лимфоузловc

аБольшая масса лимфоузлов в средостении: отношение размера средостения к грудной клетке ≥0,35 (EORTC/LYSA); размер средостения >⅓ максимальной ширины грудной клетки (GHSG).
bПовышенная СОЭ: >50 мм/ч без B-симптомов, >30 мм/ч с B-симптомами (B-симптомы: лихорадка, ночной пот, необъяснимая потеря массы тела >10% в течение 6 мес).
cКоличество вовлеченных зон: вовлечение ≥4 из 5 лимфатических наддиафрагмальных узлов или областей (EORTC/LYSA); вовлечение ≥3 из 11 лимфоузлов по обе стороны диафрагмы (GHSG).

Функциональное обследование состояния сердечно-сосудистой и легочной систем необходимо проводить до проведения лечения как эталон для сравнения после проведенной терапии и для оценки в отдаленный период качества здоровья.

Учитывая высокий риск нарушения репродуктивной функции при проведении химиотерапии и рентгеноблучения в процессе лечения пациентов детородного возраста, необходимо позаботиться о сборе сперматозоидов и яйцеклеток или криоконсервации ткани яичника.

Лечение в зависимости от стадии заболевания и вероятного прогноза

Лечение первой линии пациентов с ЛХ обычно состоит из комбинированной терапии (лица с благоприятным и промежуточным прогнозом) или только химиотерапии (пациенты с неблагоприятным прогнозом). Интенсивность лечения зависит от профиля риска пациента при установлении диагноза и результатов промежуточной оценки ПЭТ-КТ-диагностики.

1. Благоприятный прогноз ЛХ

Рекомендация (IA). Комбинированное лечение: химиотерапия 2–3 курса с последующей зональной радиотерапией пакета лимфоузлов суммарной дозой 20–30 Гр.

Комбинированная терапия (химиотерапия + лучевая терапия) пациентов с ЛХ с благоприятным прогнозом сопровождается хорошим клиническим непосредственным результатом и в отдаленный период, сопровождаясь минимальным количеством неудач и демонстрируя прекрасную выживаемость. Два или три цикла доксорубицин/блеомицин/винбластин/дакарбазин (ABVD) (табл. 3) с последующим зональным радиооблучением рассматривают как стандарт лечения пациентов с ЛХ с ограниченной степенью распространения. В случае отсутствия угрозы прогрессирования заболевания, подтвержденного при ПЭТ-обследовании и положительном клиническом результате (индекс Давиля ≥3), возможно проведение повторного укороченного курса химио­терапии BEACOPP без облучения (табл. 4).

Таблица 3. Режим химиотерапии (базовый): АВVD
Химиопрепарат Доза, мг/м2 Путь введения Длительность терапии, дни
Доксорубицин 25 внутривенно (в/в) 1+15
Блеомицин 10 в/в 1+15
Винбластин 6 в/в 1+15
Декарбазин 375 в/в 1+15
Повторный курс — через 29 дней.
Таблица 4. Повторный курс химиотерапии после завершения базового: BEACOPP
Химиопрепарат Доза, мг/м2 Путь введения Длительность терапии, дни
Блеомицин 10 в/в 8
Этопозид 200 в/в 1–3
Доксорубицин 35 в/в 1
Циклофосфамид 1250 в/в 1
Винкристин 1,4 в/в 8
Прокарбазин 100 перорально 1–7
Преднизон 40 перорально 1–14
G-CSF/гранулоцитарный коллониестимулирующий фактор подкожно В течение 8 дней

2. Промежуточная стадия ЛХ

Рекомендация (IA). Четыре цикла ABVD с последующим фракционированным облучением заинтересованной области суммарной дозой 30 Гр — рекомендованный стандарт лечения больных ЛХ с промежуточным риском.

Пациенты в возрасте ≤60 лет могут потребовать более интенсивного лечения, состоящего из 2 циклов BEACOPP с последующими 2 циклами ABVD и облучением суммарной дозой 30 Гр. Данная стратегия имеет лучшие показатели общей выживаемости.

Следует отметить неоспоримую пользу интенсивного лечения с применением радиотерапии у пациентов с положительным ПЭТ-обследованием и индексом Давиля ≥3. После 2 циклов ABVD им требуется проведение 2 циклов BEACOP с последующей радиотерапией мощностью 30 Гр (IA).

Из-за возможного развития блеомицин-индуцированной токсичности, отмечаемой у пациентов пожилого возраста, получающих >2 циклов ABVD, блеомицин следует отменить после 2-го цикла химиотерапии у лиц в возрасте >60 лет (стадии IIIB–C).

3. Стадия с неблагоприятным прогнозом

Рекомендация (IA). Пациенты с ЛХ на стадии с неблагоприятным прогнозом, как правило, получают лечение в виде химио­терапии. При этом радиотерапию как дополнительное лечение применяют у отдельной категории пациентов для локального подавления патологического очага. Химиотерапия включает 6 циклов ABVD или 4–6 циклов BEACOP-терапии. Для пациентов, получающих терапию по методу BEACOPP, лечение может быть безопасно сокращено до всего 4 циклов в случае отрицательного промежуточного значения ПЭТ-обследования (индекс Давиля ≤2) по сравнению с теми, у которых индекс был выше (рекомендация общим числом 6 циклов для ПЭТ-положительных пациентов). При том, что лечение с применением препаратов BEACOP по сравнению с ABVD сопровождается лучшей выживаемостью пациентов (10% через 5 лет), методика может иметь приоритетное значение в терапии. Но необходим тщательный контроль общего состояния пациентов, поскольку это сопровождается более высокой токсичностью на фоне применения препаратов этой группы (IA).

У пациентов в возрасте >60 лет при индексе Давиля ≤3 необходимо отказаться от дальнейшего применения блеомицина ввиду его токсичности в схеме лечения. При этом методика назначения ABVD-терапии этой категории пациентов рассматривается как более безопасная и как стандарт медицинской помощи для пациентов с ЛХ пожилого возраста. Из-за блеомицин-индуцированной токсичности, наблюдаемой у лиц пожилого возраста, получающих >2 циклов ABVD, препарат следует прекратить применять после 2-го цикла химиотерапии.

Рецидив заболевания

Рекомендация (IA). Лечение пациентов с рефрактерной или рецидивирующей формой ЛХ состоит в применении химиопрепаратов в высоких дозах с последующей аутотрансплантацией стволовых клеток.

Сочетанное применение аутотрансплантации, химиопрепаратов в высоких дозах с последующим назначение моноклональных антител (брентуксимаба ведотина) у пациентов высокого риска наиболее обосновано и резко замедляет прогрессию заболевания, раннее рецидивирование до 12 мес, а также отдаленное метастазирование (IIB).

Даже применение только одного препарата брентуксимаба ведотина может сопровождаться развитием ПЭТ-негативной картины перед проведением высокодозовой химиотерапии и ауто­трансплантацией стволовых клеток. При этом эффективность применения радитерапии может рассматриваться как вариант лечения при одиночных ПЭТ-положительных находках лимфатических узлов.

Применение моноклональных антител рассматривается как вариант лечения пациентов, которым не проводили аутотранс­плантацию стволовых клеток. Это может способствовать повышению общей 5-летней выживаемости до 41%.

Внедрение в клиническую практику антител к белку PD-1, ответственному за программируемую гибель клеток, представляет собой новый вариант лечения для пациентов со множественными рецидивами. На сегодня моноклональные анти-PD-1-антитела ниволумаб и пембролизумаб одобрены Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (Euro­pean Medicines Agency — EMA) для лечения этих пациентов.

Одним из вариантов повышения эффективности лечения рецидива ЛХ является аутотрансплантация стволовых клеток. Это потенциально излечивающий вариант помощи для пациентов, у которых отсутствует первоначальный эффект от высокодозовой химиотерапии и пересадки стволовых клеток.

Этот подход следует рассмотреть также у пациентов молодого возраста, чувствительных к химиотерапии, с хорошим общим состоянием после тщательной оценки соотношения риск/польза (IIIC).

Пациенты со множественными рецидивами, исчерпавшие возможности предлагаемого лечения и сохраняющие приемлемую длительность ремиссии и удовлетворительное качество жизни, для улучшения отдаленной выживаемости могут быть подвергнуты паллиативному лечению гемцитабина и/или регионарной радиотерапии.

Ниже приведены упрощенные алгоритмические схемы лечения ЛХ при различных прогнозах исхода заболевания (рис. 1–3).

Рис. 1. Алгоритм лечения пациентов с ЛХ с благоприятным прогнозом

 

Рис. 2. Алгоритм лечения пациентов с ЛХ с неблагоприятным прогнозом

 

Рис. 3. Алгоритм лечения пациентов с ЛХ с промежуточным прогнозом

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

  • Eichenauer D.A., Aleman B.M.P., Andre M. et al. (2018) Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 29(4): iv19–iv29 (https://doi.org/10.1093/annonc/mdy080)

Александр Осадчий