Рассеянный склероз — воспалительное демиелинизирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы. Рассеянный склероз обычно начинается в возрасте от 20 до 40 лет и является наиболее частой причиной нетравматической инвалидизации среди взрослого населения.
Частота возникновения рассеянного склероза варьирует и в среднем достигает 8–10 новых случаев на 100 000 человек. Текущие оценки предполагают, что в Европе более 700 000 человек живет с диагнозом рассеянный склероз, а во всем мире — более 2,5 млн человек.
У большинства пациентов (85–90%) заболевание характеризуется рецидивирующим течением. Прогрессирующие формы рассеянного склероза могут присутствовать в начальной стадии заболевания примерно у 10–15% пациентов.
Текущая терапевтическая стратегия направлена на снижение частоты рецидивов и развития инвалидизации. Эпоха терапии рассеянного склероза началась в 1993 г., когда стал доступен первый интерферон, и в последние годы значительно расширились варианты менеджмента рассеянного склероза, при этом 11 препаратов, модифицирующих заболевание, одобрены Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency — EMA).
Европейский комитет по лечению рассеянного склероза (European Committee for the treatment of multiple sclerosis — ECTRIMS) и Европейская академия неврологии (European Academy of Neurology — EAN) в январе 2018 г. выпустили руководство по назначению болезнь-модифицирующей терапии пациентам с рассеянным склерозом.
Поиск результатов систематических обзоров, рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) проводился в следующих базах данных: Кокрейновский центральный реестр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL), MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), Embase, PsycINFO.
На основании результатов сформированы рекомендации, которые опубликованы 19 января 2018 г. в «Европейском журнале неврологии» («European Journal of Neurology»).
Эффективность болезнь-модифицирующей терапии
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 1. Весь спектр болезнь-модифицирующей терапии следует назначать только в центрах с адекватной инфраструктурой для обеспечения:
- надлежащего мониторинга пациентов;
- всесторонней оценки;
- выявления побочных эффектов и оперативного их устранения.
Вопрос № 1. Существует ли преимущество начала болезнь-модифицирующей терапии по сравнению с отсутствием лечения у пациентов с клинически изолированным синдромом (независимо от того, соответствуют ли они критериям рассеянного склероза)?
Во всех исследованиях до их начала участники не получали какой-либо терапии, модифицирующей заболевание, и средние значения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Score — EDSS) в начале исследования варьировались от 1 до 1,67 (в среднем — 1,42) (табл. 1).
| № п/п | Менеджмент | Результат | Примечание |
|---|---|---|---|
| 1 | Интерферон против плацебо1 | Продление времени до перехода к клинически достоверному рассеянному склерозу на протяжении 2 лет | 2 исследования, n=808, доказательства высокого качества |
| Сокращение числа участников с переходом к клинически достоверному рассеянному склерозу при последующих наблюдениях на протяжении 2–3 лет | 2 исследования, n=723 | ||
| Преимущество в количестве участников, у которых отсутствовали новые или недавно увеличенные очаги (Т2-взвешенное изображение и усиленное гадолинием Т1-взвешенное изображение) | |||
| 2 | Глатирамера ацетат против плацебо | Продление времени до перехода к клинически достоверному рассеянному склерозу на протяжении 3 и 5 лет наблюдений | n=481, доказательства среднего качества (3 года наблюдений) |
| Преимущество в количестве участников, у которых отсутствовали новые или недавно увеличенные очаги (Т2-взвешенное изображение и усиленное гадолинием Т1-взвешенное изображение) | |||
| Благоприятное влияние на изменение объема мозга на протяжении 5 лет наблюдений | |||
| 3 | Терифлуномид против плацебо | Отсроченный переход к клинически достоверному рассеянному склерозу | n=413, доказательства низкого качества |
| Сокращение числа участников с переходом к клинически достоверному рассеянному склерозу при последующих наблюдениях на протяжении 2 лет | |||
| Преимущество в количестве участников, у которых отсутствовали новые или недавно увеличенные очаги (Т2-взвешенное изображение и усиленное гадолинием Т1-взвешенное изображение) | |||
| Не выявлено различий между группами по степени атрофии головного мозга |
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 2. Предложите интерферон или глатирамера ацетат пациентам с клинически изолированным синдромом и наличием очагов на магнитно-резонансной томографии (МРТ), свидетельствующих о рассеянном склерозе, но которые не соответствуют критериям.
Вопрос № 2. Эффективна ли болезнь-модифицирующая терапия для пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом по сравнению с отсутствием терапии/другой болезнь-модифицирующей терапией?
Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз
Длительность рассеянного склероза составила в среднем 5,3 года (1,1–10,6 года). Некоторые пациенты принимали болезнь-модифицирующую терапию до начала исследования. Баллы по шкале EDSS варьировались от 1,9 до 2,9 (среднее значение — 2,5), а количество рецидивов в предыдущем году варьировалось от 1 до 1,8 (среднее значение — 1,4).
Все оцениваемые препараты, включая интерферон, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат, финголимод, натализумаб, даклизумаб и алемтузумаб продемонстрировали значительный лечебный эффект по сравнению с плацебо. В табл. 2 приведены результаты сравнения с целью определения наиболее эффективных препаратов.
| № п/п | Менеджмент | Результат | Примечание |
|---|---|---|---|
| 1 | Глатирамера ацетат против интерферона | Не было различий количества участников без рецидива через 2 года наблюдения | 3 исследования, n=2175, доказательства среднего качества |
| Не было различий в прогрессировании инвалидизации | 1 исследование, доказательства среднего качества | ||
| 2 | Терифлуномид против интерферона | В группе интерферона выявлена более высокая доля участников без рецидивов через 48 нед наблюдения | n=342, доказательства низкого качества |
| 3 | Даклизумаб против интерферона | В группе даклизумаба выявлена более высокая доля участников без рецидивов на протяжении 3 лет наблюдений | n=1841, доказательства среднего качества |
| В группе даклизумаба выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации | |||
| В группе даклизумаба выявлено меньшее число новых или увеличивающихся поражений (Т2-взвешенное изображение) | |||
| 4 | Алемтузумаб против интерферона | В группе алемтузумаба выявлена более высокая доля участников без рецидивов за период наблюдения от 2 до 3 лет | 3 исследования, n=1414, доказательства среднего качества |
| В группе алемтузумаба выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации через 2–3 и 5 лет наблюдений | 3 исследования, n=1414, доказательства низкого качества | ||
| В группе алемтузумаба выявлено меньшее число новых или увеличивающихся поражений (Т2-взвешенное изображение) | |||
| 5 | Окрелизумаб против интерферона | В группе окрелизумаба годовая частота рецидивов была значительно ниже | 2 исследования, n=1656, доказательства высокого качества |
| В группе окрелизумаба выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации на протяжении 3–6 мес наблюдений | Доказательства среднего качества |
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 3. Предлагать раннюю болезнь-модифицирующую терапию пациентам с активным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым по клиническим рецидивам и/или МРТ-активности (активные очаги, контраст-накапливающие очаги; новые или однозначно увеличивающиеся очаги на Т2-взвешенном изображении, оцениваемые не реже 1 раза в год). Рекомендация также относится к клинически изолированному синдрому, отвечающему современным диагностическим критериям для рассеянного склероза.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 4. Для терапии активного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза необходимо провести выбор между широким спектром доступных препаратов (интерферон бета-1b, интерферон бета-1а подкожно/внутримышечно, пэгинтерферон бета-1а, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат, кладрибин, финголимод, даклизумаб, натализумаб и алемтузумаб) с учетом:
- характеристик пациента и сопутствующих заболеваний;
- тяжести заболевания/активности;
- профиля безопасности лекарственного средства;
- доступности препарата.
Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз
Участникам установлен диагноз рассеянного склероза приблизительно 13 лет назад (10–14,7 года). В начале исследования баллы по шкале EDSS варьировались от 4,8 до 5,4 (среднее значение — 5,1) (табл. 3).
| № п/п | Менеджмент | Результат | Примечание |
|---|---|---|---|
| 1 | Интерферон против плацебо1 | В группе интерферона выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации на протяжении 3–6 мес наблюдений | 3 исследования, n=1707, доказательства среднего качества |
| В группе интерферона выявлено меньшее число активных поражений | 2 исследования, n=970 | ||
| 2 | Митоксантрон против плацебо | В группе митоксантрона выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации на протяжении 2 лет наблюдений | 1 исследование, n=194 |
| Не выявлено преимущества относительно количества гадолиний-накапливающих очагов на Т1-взвешенном изображении на протяжении 1–2 лет наблюдений | |||
| Преимущество митоксантрона относительно количества очагов на Т2-взвешенном изображении на протяжении 2 лет, но не 1 года наблюдений |
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 5. Рассмотрите терапию интерфероном бета-1a (подкожно) или интерфероном бета-1b у пациентов с активным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, принимая во внимание при обсуждении с пациентом сомнительную эффективность, а также профиль безопасности и переносимости этих препаратов.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 6. Рассмотрите возможность терапии митоксантроном у пациентов с активным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом, принимая во внимание при обсуждении с пациентом эффективность и, в частности, профиль безопасности и переносимости этого средства.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 7. Рассмотреть возможность терапии окрелизумабом или кладрибином для пациентов с активным вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом.
Вопрос № 3. Эффективна ли болезнь-модифицирующая терапия для пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом по сравнению с отсутствием терапии?
Средний возраст составлял 47 лет. Участникам установлен диагноз первично-прогрессирующего рассеянного склероза в среднем 6 лет назад (2,9–11,4 года), и в начале исследования баллы по шкале EDSS варьировались от 4,7 до 5,2 (среднее значение — 4,9).
| № п/п | Менеджмент | Результат | Примечание |
|---|---|---|---|
| 1 | Интерферон против плацебо1 | В группе интерферона выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации на протяжении 3 мес и 2 лет наблюдений | 2 исследования, n=108, доказательства низкого качества |
| 2 | Глатирамера ацетат против плацебо | В группе глатирамера ацетата выявлено меньшее число участников с прогрессированием инвалидизации на протяжении 3 лет наблюдений | 1 исследование, n=2646, доказательства среднего качества |
| 3 | Финголимод против плацебо | Выявлена небольшая разница в пользу финголимода в отношении доли участников с ухудшением состояния здоровья | 1 исследование, n=970, доказательства среднего качества |
| 4 | Окрелизумаб против плацебо | В группе окрелизумаба выявлен более низкий риск прогрессирования инвалидизации на протяжении 2,5 года наблюдений | 1 исследование, n=732, доказательства высокого качества |
| Выявлено преимущество окрелизумаба в отношении объема гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях | |||
| Выявлено преимущество окрелизумаба в отношении изменения объема мозга на протяжении 2,5 года наблюдений |
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 8. Рассмотреть возможность терапии окрелизумабом для пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 9. Всегда обновляйте знания о характеристиках препарата относительно дозировки, специальных предупреждениях, мерах предосторожности при использовании, противопоказаниях, мониторинге побочных эффектов и потенциального вреда.
Вопрос № 4. У пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые получают болезнь-модифицирующую терапию, наличие ранней активности заболевания (рецидивы и/или прогрессирование инвалидности и/или активность по МРТ через 6/12 мес) прогнозирует ли повышенный риск инвалидизации?
В целом критерии, которые включали оценку МРТ или МРТ в сочетании с клиническими показателями, имели более высокую прогностическую ценность, чем только клинические критерии.
При рассмотрении только критериев МРТ большую ценность имело наличие новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенном изображении по сравнению с очагами, накапливающими гадолиний на Т1-взвешенном изображении.
В одном исследовании были определены 3 критерия как имеющие лучшую прогностическую ценность:
- одно или несколько новых/недавно увеличенных поражений на T2-взвешенном изображении;
- два или более новых/недавно увеличенных поражений на T2-взвешенном изображении;
- два или более критерия модифицированной шкалы Рио (modified Rio score).
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 10. Рассмотреть возможность объединения данных МРТ с клиническими показателями при оценке развития заболевания у пролеченных пациентов.
Вопрос № 5. У пациентов с рассеянным склерозом, которые получают болезнь-модифицирующую терапию, следует ли проводить последующее МРТ-исследование в заранее установленное время для мониторинга безопасности и ответа на лечение?
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 11. При мониторинге ответа на лечение у пациентов, получающих болезнь-модифицирующую терапию, выполните стандартную контрольную МРТ головного мозга, как правило, в течение 6 мес после начала лечения и сравните ее с дополнительной МРТ, проведенной, как правило, через 12 мес после начала лечения. Отрегулируйте сроки проведения МРТ, принимая во внимание следующие аспекты:
- механизм действия препарата (особенно скорость действия);
- активность заболевания (включая клинические и МРТ-измерения).
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 12. При мониторинге ответа на лечение у пациентов, получающих болезнь-модифицирующую терапию, измерение новых или увеличивающихся очагов на Т2-взвешенном изображении является предпочтительным методом МРТ, дополненным выявлением активных очагов с помощью контрастирования гадолинием для мониторинга ответа на лечение. Оценка этих параметров требует:
- высококачественное, стандартное МРТ;
- интерпретацию высококвалифицированным специалистом с опытом работы в сфере менеджмента рассеянного склероза.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 13. При мониторинге безопасности лечения у пациентов, получающих болезнь-модифицирующую терапию, выполните стандартную контрольную МРТ головного мозга:
- каждый год у пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией низкого риска;
- более частые МРТ (на 3–6-месячной основе) у пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией высокого риска (положительный анализ на выявление вируса Джона Каннингема (John Cunningham virus — JC), длительность лечения натализумабом более 18 мес);
- у пациентов с высоким риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, во время замены препарата и после начала новой терапии.
Стратегия при неадекватном ответе на болезнь-модифицирующую терапию
Вопрос № 6. У пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, получавших интерферон или глатирамера ацетат, с признаками ранней активности заболевания (рецидивы и/или прогрессирование инвалидизации и/или активность по МРТ через 6/12 мес), каково преимущество переключения между интерфероном и глатирамера ацетатом против перехода на более эффективные препараты (табл. 4)?
| № п/п | Препарат | Результат | Примечание (препарат против интерферона/глатирамера ацетата) |
|---|---|---|---|
| 1 | Алемтузумаб | Более низкая годовая частота рецидивов | 0,26 против 0,52; p=0,0002 |
| Большая доля участников без рецидивов | 66% против 47%; p<0,0001 | ||
| Снижение доли участников с прогрессированием инвалидизации | 13% против 20%; p=0,02 | ||
| Меньшее количество участников с новыми или увеличивающимися очагами на T2-взвешенном изображении на протяжении 2 лет после замены | 46% против 68%; p<0,00001 | ||
| 2 | Финголимод | Снижение частоты рецидивов на протяжении года | Снижение на 61% |
| Уменьшение числа очагов, накапливающих гадолиний | Уменьшение на 46–48% | ||
| Уменьшение новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенном изображении | Уменьшение на 21–27% | ||
| Более длительный срок до прогрессирования по EDSS через 2 года после переключения |
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 14. Предложите более эффективный препарат пациентам, получающим лечение интерфероном или глатирамера ацетатом, у которых имеются признаки активности заболевания, оцененные в соответствии с рекомендациями, приведенными в вопросах № 4 и № 5 данного руководства.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 15. При решении вопроса о том, на какой препарат следует перейти, при консультации с пациентом учитывайте следующие факторы:
- характеристики пациента и сопутствующие заболевания;
- профиль безопасности лекарственного средства;
- тяжесть заболевания/активность.
Стратегии при решении вопросов безопасности
Вопрос № 7. У пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые прекращают прием высокоэффективного препарата, существует ли риск восстановления/повышения активности заболевания?
Среднее число доз натализумаба, полученных до переключения (на отсутствие лечения, кортикостероиды, интерферон/глатирамера ацетат и финголимод), варьировалось от 19 до 41.
Через 6 мес после прекращения приема натализумаба наблюдалось значительное снижение частоты рецидивов между показателями до и после приема препарата (2 против 0,3; р=0,009) и уменьшение среднего числа рецидивов (1,1 против 0,07).
Через 1 год после прекращения приема натализумаба в нескольких исследованиях также сообщалось о статистически значимом снижении частоты рецидивов.
Терапия после натализумаба варьировалась во всех этих исследованиях. Пациенты, получавшие финголимод приблизительно через 3 мес после прекращения приема натализумаба, продемонстрировали значительно сниженную частоту рецидивов, тогда как у тех, кто не получал терапию, наблюдался возврат к той же частоте рецидивов, которая была до начала приема натализумаба.
Появление нового или увеличивающегося очага на Т2-взвешенном изображении или любого очага на Т1-взвешенном изображении с гадолинием через 1 год после отмены описано у 48% участников, которые прервали принимать натализумаб, по сравнению с 54% до приема натализумаба.
Вопрос № 8. Какая польза от дальнейшего лечения у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, которые прекращают принимать высокоэффективный препарат?
Данные 1 исследования указывают на то, что у меньшего числа участников, которые оставались на натализумабе, были рецидивы (4%) по сравнению с теми, кто переключился на плацебо (17%) или на другие виды терапии (20%) (интерферон, глатирамера ацетат, метилпреднизолон) через 6 мес после отмены натализумаба.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 16. Когда лечение высокоэффективным лекарственным средством прекращается из-за неэффективности или из-за соображений безопасности, рассмотрите возможность назначения другого высокоэффективного лекарственного средства. При запуске нового препарата учитывайте следующие факторы:
- активность заболевания (клиническая и МРТ-картина), поскольку чем выше активность, тем больше срочность начать другое лечение;
- период полураспада и биологическую активность предыдущего препарата;
- потенциал возобновления активности болезни или даже ухудшение (особенно с натализумабом).
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 17. При принятии решений о лечении учитывайте возможность возобновления активности заболевания или даже восстановления после прекращения лечения, особенно с использованием натализумаба.
Долгосрочная терапия
Вопрос № 9. Какая польза от продолжения лечения по сравнению с прекращением лечения у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, получающих болезнь-модифицирующую терапию, которые остаются стабильными в течение длительного периода?
Одно исследование включало пациентов, получавших интерферон или глатирамера ацетат в течение по крайней мере 3 лет. В начале исследования средний возраст составлял 44 года, а средний балл по шкале EDSS — 3,5. Причина прекращения терапии была зарегистрирована только в 40% (26,2% — непереносимость лекарств против рассеянного склероза, 23,8% — отсутствие улучшения, 13% — побочные эффекты и 11% — прогрессирование заболевания).
Сравнивали пациентов, которые продолжили прием препаратов и остановили терапию. Между группами наблюдалось небольшое различие в доле участников, у которых развился рецидив (36% против 37,8%). В группе участников, продолжавших лечение, наблюдался более длительный срок до прогрессирования инвалидности, чем у тех, кто прекратил лечение.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 18. Рассмотреть вопрос о продолжении болезнь-модифицирующей терапии, если пациент стабилен (клинически и по МРТ) и нет проблем, связанных с безопасностью или переносимостью.
Терапия в особых ситуациях: беременность
Вопрос № 10. Каким должен быть терапевтический подход у женщин с рассеянным склерозом, получающих болезнь-модифицирующую терапию, которые хотят забеременеть или у которых обнаружена незапланированная беременность?
Существуют противоречивые результаты между различными исследованиями относительно недостаточной массы тела ребенка при рождении, самопроизвольного аборта и врожденных пороков развития.
Что касается воздействия интерферона, исследование продемонстрировало отсутствие значимых различий между группами (подвергшихся и не подвергавшихся воздействию болезнь-модифицирующей терапии) в отношении младенцев, рожденных с недостаточной массой тела. Относительно глатирамера ацетата (n=246) доказательства указывают на большее число самопроизвольных абортов в группе, подвергшейся воздействию, чем в группе без болезнь-модифицирующей терапии (8,6% против 6,3%); однако врожденные пороки развития, как сообщалось, были выше в неэкспонированной группе (6,7% против 2,2%).
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 19. Сообщите всем женщинам с детородным потенциалом, что болезнь-модифицирующая терапия не допускается во время беременности, за исключением глатирамера ацетата 20 мг/мл.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 20. Для женщин, планирующих беременность, если существует высокий риск реактивации заболевания, рассмотрите возможность использования интерферона или глатирамера ацетата до подтверждения беременности. В некоторых очень специфических (активных) случаях продолжение этого лечения во время беременности также может быть рассмотрено.
РЕКОМЕНДАЦИЯ № 21. Для женщин с постоянной высокой активностью обычно рекомендуется отложить беременность. Для тех, кто, несмотря на этот совет, все же решает забеременеть, или происходит незапланированная беременность:
- лечение натализумабом на протяжении всей беременности может быть рассмотрено после полного обсуждения возможных последствий;
- лечение алемтузумабом может быть альтернативным терапевтическим вариантом для планируемой беременности в очень активных случаях при условии, что строго соблюден 4-месячный интервал от последней инфузии до зачатия.
Настоящее руководство будет обновлено через 5 лет.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Montalban X., Gold R., Thompson A.J. et al. (2018) ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult. Scler., 24(2): 96–120.
Маргарита Марчук
