Цироз печінки та його ускладнення: практичні рекомендації 2018 р.

Цироз печінки і гепатоцелюлярна карцинома є основною причиною смерті пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки. Асцит — одне з найпоширеніших ускладнень цирозу печінки поряд з кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу і печінковою енцефалопатією. Часто — це перша ознака декомпенсованого цирозу з портальною гіпертензією.

Корейська асоціація з вивчення печінки (Korean Association for the Study of the Liver) опублікувала настанови для лікування пацієнтів із цирозом печінки, де запропоновано рекомендації щодо лікування при основних ускладненнях цирозу печінки, включаючи асцит, гепаторенальний синдром, варикозне розширення вен стравоходу та печінкову енцефалопатію.

Асцит: алгоритм діагностики

Класифікація асциту:

I ступеня — асцитична рідина виявляється тільки методами візуалізації;
II ступеня — помірний асцит із симетричним розтягуванням живота;
III ступеня — масивний асцит з вираженим напруженням живота.

Показання до проведення діагностичного лапароцентезу:

всім пацієнтам із асцитом II або III ступеня;
пацієнтам з будь-яким ускладненням цирозу, включаючи лихоманку, біль у животі, шлунково-кишкову кровотечу, печінкову енцефалопатію, артеріальну гіпотензію або ниркову недостатність.

Одразу після проведення лапароцентезу необхідно провести аналіз асцитичної рідини. Спочатку необхідно оцінити фізичні властивості (колір, прозорість). Каламутна рідина може бути результатом наявності інфекції або пухлинних клітин. Біла, молочна рідина свідчить про рівень тригліцеридів >200 мг/дл, що є ознакою хільозного асциту. Хільозний асцит виникає внаслідок порушення відтоку лімфи, що може виникнути при травмі, цирозі, пухлинах, туберкульозі або деяких вроджених аномаліях. Темно-коричнева рідина може відображати високу концентрацію білірубіну. Чорна рідина може свідчити про наявність панкреонекрозу або метастатичної меланоми. Загальний білок, альбумін, кількість клітин — обов’язкові показники для лабораторного дослідження асцитичної рідини. Одночасно слід вимірювати рівень альбуміну в сироватці крові для розрахунку сироватково-асцитичного альбумінового градієнту (Serum Ascites Albumin Gradient — SAAG).

Якщо SAAG ≥1,1 г/дл, то пацієнт має портальну гіпертензію з точністю приблизно 97%. SAAG є корисним для диференційної діагностики асциту, викликаного портальною гіпертензією та іншими причинами. Можливими причинами рівня SAAG ≥1,1 г/дл є цироз печінки, серцевий асцит, тромбоз печінкової вени (синдром Бадда — Кіарі) або масивні метастази в печінці. Значення SAAG <1,1 г/дл свідчить про те, що асцит не пов’язаний з портальною гіпертензією, а можливими причинами є туберкульозний перитоніт, перитонеальний канцероматоз або панкреатичний асцит.

Практичні рекомендації:

Усім пацієнтам з асцитом II або III ступеня та у всіх пацієнтів з будь-яким ускладненням цирозу (включаючи лихоманку, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, печінкову енцефалопатію, гіпотензію або ниркову недостатність) слід проводити діагностичний лапароцентез.
Початкове лабораторне дослідження рідини асциту повинно включати в себе число клітин, загальний білок і альбумін асцитичної рідини. Розрахунок SAAG слід проводити для диференційної діагностики асциту.
Якщо підозрюється інфекція асцитичної рідини, слід провести бактеріальне дослідження рідини.

Асцит: терапевтичні заходи

Терапія основного захворювання — обов’язкова складова менеджменту асциту. У дослідженні за участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки класу C за класифікацією Чайлда — П’ю трирічна виживаність становила приблизно 75% для пацієнтів, які перестали вживати алкоголь, але рівень летальності був значно вищим у пацієнтів, які продовжували це робити. У хворих на цироз печінки, пов’язаний з вірусом гепатиту В та С, пероральні противірусні засоби покращували функцію печінки і зменшували ускладнення цирозу печінки, включаючи асцит.

При проведенні досліджень виявили, що більшість хворих на цироз з асцитом недостатньо харчуються. Залежно від стану пацієнта рекомендується наступний прийом вуглеводів — 2–3 г/кг/добу, білка — 1,2–1,5 г/кг/добу.

Наразі немає чітких рекомендацій щодо вживання вітамінів або мінералів у пацієнтів з цирозом печінки та асцитом. Проте достатню кількість вітаміну А, тіаміну, вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти, піридоксину, вітаміну D і цинку можна розглядати як добавку у разі дефіциту харчування. У дослідженні 77 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою та асцитом збалансоване харчування покращило прогноз пацієнтів.

Необхідно обмежити споживання солі. Дієта з низьким вмістом солі вважається ефективною для боротьби з асцитом і скороченням госпіталізації. Рекомендовано вживати <5 г/добу солі. Часто тільки за рахунок низькосольової дієти не вдається контролювати асцит у пацієнтів з цирозом, тому рекомендовано пероральне застосування діуретиків, внутрішньовенне застосування не рекомендується, оскільки це може спричинити ураження нирок внаслідок раптової втрати рідини.

Вторинний гіперальдостеронізм у пацієнтів з цирозом печінки індукує реабсорбцію натрію і води в дистальному відділі ниркових канальців, викликаючи гіпокаліємію. Антагоністи альдостерону пригнічують цей механізм і, отже, зазвичай використовуються для боротьби з асцитом у пацієнтів з цирозом печінки. Спіронолактон має тривалий період напіввиведення і повільний початок дії. Для досягнення стабільної концентрації потрібно 3–4 дні. Початкова доза спіронолактону 50–100 мг/добу, максимальна доза 400 мг/добу. Амілорид має меншу діуретичну дію та менший антиандрогенний ефект, ніж спіронолактон.

Петльові діуретики характеризуються швидким початком дії. Початкова доза становить 20–40 мг/добу з максимальною дозою 160 мг/добу. Монотерапія петльовими діуретиками не рекомендується. Антагоністи альдостерону — основні діуретичні препарати. Можна розпочати монотерапію спіронолактоном, у разі недостатньої реакції на неї або у випадку гіперкаліємії, пов’язаної з монотерапією спіронолактоном, додати фуросемід. Комбінована терапія забезпечувала швидший контроль асциту з меншим ризиком розвитку гіперкаліємії порівняно з монотерапією альдостероном у разі рецидиву асциту.

Необхідно контролювати масу тіла. Для пацієнтів без периферичних набряків рекомендується максимальне зменшення маси тіла на 0,5 кг/добу. Пацієнтам з периферичними набряками добове зменшення маси тіла не обмежується, але необхідно ретельно контролювати стан пацієнта. Рекомендовано використовувати альбумін у комплексній терапії цирозу. У рандомізованому контрольованому дослідженні пацієнтів зі спонтанним бактеріальним перитонітом введення альбуміну знижувало частоту розвитку гепаторенального синдрому. У недавньому звіті італійської групи було рекомендовано введення 6-8 г альбуміну на літр рідини, отриманої після лапароцентезу, для профілактики побічних ефектів.

Практичні рекомендації:

Лікування основного захворювання є важливим у пацієнтів з циротичним асцитом.
У пацієнтів з циротичним асцитом рекомендований прийом солі становить не більше 5 г/добу. Обмеження рідини не є необхідним, якщо концентрація натрію в сироватці крові в межах норми.
У випадку периферичних набряків не існує обмежень на зменшення маси тіла за добу, але слід ретельно стежити за станом пацієнта. При відсутності периферичних набряків рекомендується зменшення маси тіла на 0,5 кг/добу.
Препаратом вибору серед діуретиків, які застосовуються для пацієнтів з циротичним асцитом, є антагоністи альдостерону. Спіронолактон рекомендується в початковій дозі 50–100 мг/добу з підвищенням до 400 мг/добу.
Фуросемід, петльовий діуретик, може бути застосований у комбінації для підвищення діуретичного ефекту і підтримки нормального рівня калію в сироватці крові. Фуросемід рекомендується при початковій дозі 20–40 мг/добу з підвищенням до 160 мг/добу.
Коли виникає гіпокаліємія, дозу петльового діуретика слід знизити або відмінити препарат. Коли розвивається гіперкаліємія, дозу антагоніста альдостерону слід знизити або відмінити препарат.
У випадках тяжкої гіпонатріємії, гострого пошкодження нирок, печінкової енцефалопатії дозу діуретичного препарату слід знизити або відмінити препарат.
При проведенні лапароцентезу рекомендується вводити 6–8 г альбуміну на літр забраної асцитичної рідини.

Спонтанний бактеріальний перитоніт — діагностичні критерії

Спонтанний бактеріальний перитоніт — це інфекція асцитичної рідини, яка не пов’язана з будь-якими внутрішньочеревними, запальними або операбельними захворюваннями. Це одна з найбільш частих бактеріальних інфекцій, які спостерігаються у пацієнтів із цирозом. Спонтанний бактеріальний перитоніт виникає у 20–30% пацієнтів з циротичним асцитом.

Спонтанний бактеріальний перитоніт необхідно диференціювати від вторинного бактеріального перитоніту, який, наприклад, може бути спричинений перфорацією кишечнику або абсцесом.

Вторинний бактеріальний перитоніт можна запідозрити при дослідженні асцитичної рідини у випадках, якщо:

кількість поліморфноядерних лейкоцитів >1000 клітин/мм³ (при спонтанному бактеріальному перитоніті ≥ 250 клітин/мм³);
при проведенні культурального дослідження асцитичної рідини виявляється декілька мікроорганізмів;
концентрація загального білка ≥1 г/дл;
рівень лактатдегідрогенази в асцитичній рідини вище верхньої межі норми лактатдегідрогенази в сироватці крові;
концентрація глюкози ≤50 мг/дл;
кількість поліморфноядерних лейкоцитів не зменшується після 48 год лікування антибіотиками.

Оцінка рівнів раково-ембріонального антигену (carcinoembryonic antigen — CEA) в асцитичній рідині (>5 нг/мл) або лужної фосфатази (>240 Од/л) корисні для діагностики вторинного бактеріального перитоніту, спричиненого перфорацією кишечнику або онкологічними захворюваннями.

Практичні рекомендації:

Якщо кількість поліморфноядерних лейкоцитів >250 клітин/мм³, незалежно від результату культури асцитичної рідини у пацієнта слід розглянути діагноз спонтанного бактеріального перитоніту і розпочати емпіричну антибіотикотерапію.
Навіть якщо кількість поліморфноядерних лейкоцитів <250 клітин/мм³, при наявності ознаки інфекції (температура тіла >37,8 °C, біль в животі або напруження передньої черевної стінки) рекомендується почати емпіричну антибактеріальну терапію до появи результатів культури.
Якщо підозрюється вторинний бактеріальний перитоніт, рекомендовано провести комп’ютерну томографію органів черевної порожнини. Також дослідити асцитичну рідину на вміст загального білка, лактатдегідрогенази, глюкози, раково-ембріонального антигену, лужної фосфатази та провести бактеріологічне дослідження.

Особливості терапії спонтанного бактеріального перитоніту

У пацієнтів зі спонтанним бактеріальним перитонітом слід розпочати емпіричну антибактеріальну терапію до отримання результатів культурального дослідження та тесту на чутливість до антибіотиків. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae і Streptococcus найчастіше зумовлюють розвиток спонтанного бактеріального перитоніту.

Препаратами вибору для емпіричної терапії є:

цефотаксим в дозі 2 г кожні 6–8 год;
цефтріаксон в дозі 1 г кожні 12–24 год (рекомендовано внутрішньовенне введення цих препаратів).

Препаратами вибору для емпіричної терапії внутрішньогоспітального спонтанного бактеріального перитоніту (захворювання почалося через 48–72 год після госпіталізації) є меропенем, даптоміцин, карбопенем (у комбінації з глікопептидами або в якості монотерапії). При призначенні лікування таким пацієнтам необхідно врахувати особливості мікрофлори стаціонару та стан пацієнта.

Приблизно у 30–40% пацієнтів зі спонтанним бактеріальним перитонітом розвивається порушення функції нирок. Комбінація антибіотиків з низькими дозами альбуміну (1,0 г/кг/добу — в перший день і 0,5 г/кг/добу — наступі 3 дні) є ефективними для запобігання порушенню функції нирок.

Практичні рекомендації:

Цефалоспорини третього покоління, такі як цефотаксим або цефтріаксон, рекомендуються як емпіричні антибіотики при спонтанному бактеріальному перитоніті.
У пацієнтів із внутрішньогоспітальним спонтанним бактеріальним перитонітом, анамнезом тривалого застосування профілактичних антибіотиків, недавнього застосування бета-лактамних антибіотиків при виборі антибактеріального препарату слід враховувати ризик інфікування мультирезистентними бактеріями.
У пацієнтів зі спонтанним бактеріальним перитонітом інфузія альбуміну знижує ризик розвитку гепаторенального синдрому.

Рекомендації з профілактики спонтанного бактеріального перитоніту:

У пацієнтів із цирозом печінки, що супроводжується шлунково-кишковою кровотечею, рекомендується внутрішньовенне введення цефтріаксону (1 г/добу).
Пероральний норфлоксацин (800 мг/добу) можна розглядати при незначній дисфункції печінки та у пацієнтів із рівнем асцитичного білка <1,5 г/дл.
Пацієнтам, які одужали від спонтанного бактеріального перитоніту та мають високий ризик рецидиву, рекомендовано застосування норфлоксацину (400 мг/добу для запобігання рецидиву).
Рифаксимін (1100–1200 мг/добу) можна використовувати як альтернативу норфлоксацин.

Гостре пошкодження нирок та гепаторенальний синдром, особливості діагностики та профілактики

Гостре пошкодження нирок — поширене ускладнення у хворих на цироз печінки, яке виникає у 13–20% госпіталізованих із декомпенсованим цирозом. Міжнародний клуб асциту (International Club of Ascites — ICA) визначив критерії гострого пошкодження нирок — це підвищення рівня креатиніну ≥0,3 мг/дл протягом 48 год або ≥50% від вихідного рівня протягом 7 днів. Різні дослідження підтвердили корисність критеріїв RIFLE, AKIN для діагностики гострого пошкодження нирок. Але, оскільки ці критерії не були розроблені для пацієнтів із цирозом печінки, незрозуміло, чи можуть вони безпосередньо застосовуватися до цієї групи пацієнтів. Критерії RIFLE і AKIN включають зменшення об’єму сечі у визначенні гострого пошкодження нирок. Це може бути проблемою при діагностиці у пацієнтів із цирозом, тому що об’єм сечі може зменшитися без зниження функції нирок, а також застосування діуретиків може вплинути на обсяг сечі без зміни функції нирок у цих пацієнтів.

Діагностичні критерії гепаторенального синдрому (ICA, 2015 р.):

Підтверджений цироз та асцит.
Підтверджене гостре пошкодження нирок за критеріями ICA.
Відсутність відповіді через 2 дні після відміни діуретиків з відновленням об’єму плазми крові альбуміном з розрахунку (1 г/кг маси тіла).
Відсутність шоку.
Відсутність нинішнього або недавнього застосування нефротоксичних препаратів (нестероїдні протизапальні препарати, аміноглікозиди, йодовмісні контрастні речовини тощо).
Відсутність макроскопічних ознак структурного ураження нирки, що визначаються як:

відсутність протеїнурії (>500 мг/добу);

відсутність мікрогематурії (>50 еритроцитів у полі зору);

нормальні результати при ультразвуковому дослідженні нирок.

Основною стратегією запобігання пошкодженню нирок у пацієнтів із цирозом є профілактика зменшення об’єму плазми. Для цього необхідно обережно титрувати дозу діуретиків. Крім того, необхідно уникати застосування аміноглікозидів або нестероїдних протизапальних препаратів — це може бути корисним для профілактики гострого тубулярного некрозу. У хворих на спонтанний бактеріальний перитоніт інфузія альбуміну знижує ризик розвитку гепаторенального синдрому.

У широкомасштабному подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні для порівняння ефективності преднізолону та пентоксифіліну у пацієнтів з тяжким алкогольним гепатитом лікування пентоксифіліном не впливало на рівень летальності та на запобігання гепаторенальному синдрому. У деяких ретроспективних дослідженнях рифаксимін знижував частоту гепаторенального синдрому та гострого пошкодження нирок у пацієнтів з циротичним асцитом.

Практичні рекомендації щодо терапії гострого пошкодження нирок та гепаторенального синдрому:

У хворих на цироз печінки з гострим пошкодженням нирок або гепаторенальним синдромом дозу діуретиків слід знизити або взагалі відмінити препарат.
У пацієнтів із цирозом печінки та гострим пошкодженням нирок відновлення об’єму плазми крові при інфузії альбуміну є корисним для відновлення функції нирок.
Комбіноване лікування терліпресином і альбуміном рекомендується для поліпшення функції нирок при гепаторенальному синдромі.
Якщо терліпресин недоступний, комбіноване лікування норадреналіном та альбуміном рекомендується для поліпшення функції нирок при гепаторенальному синдромі.
Комбіноване лікування мідодрином, октреотидом і альбуміном можна також розглянути при гепаторенальному синдромі.
Трансплантація печінки є найефективнішим методом лікування гепаторенального синдрому.

Печінковий гідроторакс: особливості діагностики та лікування

Печінковий гідроторакс — ускладнення портальної гіпертензії, що характеризується транссудативним плевральним випотом при відсутності серцевого або легеневого захворювання.

Рентгенографія органів грудної клітки використовується для діагностики плеврального випоту. Торакоцентез виконується для уточнення причини плеврального випоту та з лікувальною метою. Розвиток печінкового гідротораксу свідчить про декомпенсований цироз, тому необхідно розглянути питання про трансплантацію печінки. Обмеження споживання солі та застосування діуретиків ефективні в терапії печінкового гідротораксу. Рекомендовано обмежити видалення плевральної рідини 1–2 л з метою запобігання набряку легень, хоча останні дані свідчать про те, що більші об’єми рідини можуть бути безпечно видалені, якщо під час процедури у пацієнта не розвиваються симптоми, а плевральний тиск в кінці видиху залишається нижче 20 cmH₂O. Повторний торакоцентез пов’язаний з підвищеним ризиком інфекції та кровотечі.

Практичні рекомендації:

При розвитку печінкового гідротораксу необхідно розглянути питання про трансплантацію печінки. Перша лінія терапії — дієтичне обмеження споживання солі і діуретики.
Трансюгулярний внутрішньопечінковий портосистемний шунт можна розглядати для менеджменту рефрактерного печінкового гідротораксу.
Спонтанний бактеріальний плеврит діагностується, коли кількість поліморфноядерних лейкоцитів становить >250 клітин/мм³із позитивним культуральним дослідженням плевральної рідини або коли кількість поліморфноядерних лейкоцитів сягає >500 клітин/мм³ із негативним культуральним дослідженням плевральної рідини без будь-яких ознак пневмонії.

Особливості призначення лікарських засобів при цирозі

У хворих на цироз печінки, особливо з асцитом, застосування препаратів може викликати зміну фармакокінетики/фармакодинаміки та призвести до розвитку побічних ефектів, тому необхідно враховувати клінічну ефективність і безпеку препаратів.
У хворих на цироз печінки застосування ацетамінофену не повинно перевищувати 2–3 г/добу.
У хворих на цироз печінки з асцитом нестероїдні протизапальні препарати можуть посилювати асцит, набряки та дисфункцію нирок.
У хворих на цироз печінки зі спонтанним бактеріальним перитонітом слід з обережністю застосовувати неселективні блокатори бета-адренорецепторів. Необхідний ретельний моніторинг артеріального тиску та функції нирок.
У хворих на цироз печінки з асцитом інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та антагоністи ангіотензину II можуть викликати артеріальну гіпотензію та ниркову недостатність.
У хворих на цироз печінки інгібітори протонної помпи можуть підвищувати частоту розвитку спонтанного бактеріального перитоніту і печінкової енцефалопатії.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

The Korean Association for the Study of the Liver (2018) KASL clinical practice guidelines for liver cirrhosis: Ascites and related complications. Clin. Mol. Hepatol., 24(3): 230–277.

Анастасія Маркович