Опухоли центральной нервной системы у детей
Эмбриональные опухоли центральной нервной системы человека представляют собой новообразования, развивающиеся из эмбриональных клеток, которые остаются в тканях головного мозга после рождения ребенка. Опухоли центральной нервной системы являются наиболее распространенными солидными новообразованиями у детей. Несмотря на то что выживаемость педиатрических пациентов с онкологическими заболеваниями указанного спектра значительно возросла за прошедшие десятилетия, опухоли головного мозга все еще занимают важное место среди причин смертности от онкологических заболеваний у детей.
Медуллобластома является одной из распространенных злокачественных опухолей головного мозга у детей, при этом наиболее часто случаи заболевания регистрируются в возрасте 3–4 и 8–10 лет. Ежегодно в лишь США диагностируется 500 случаев медуллобластомы, а 5-летняя выживаемость юных пациентов составляет около 60% у детей с высоким риском заболевания. В 2016 г. ВОЗ были предложены 4 молекулярных подтипа медуллобластомы на основе профиля транскрипции и иммуногистохимических характеристик определенных биомаркеров — SHH, Wnt, а также 3 и 4 молекулярные подгруппы. Показано, что опухоли SHH-активированной подгруппы отличаются аберрантной активацией пути SHH и происходят из клеток-предшественников гранулярных нейронов развивающегося мозжечка. Активирующие мутации в эффекторном β-катенине-1 пути Wnt являются частыми при Wnt-активированной медуллобластоме и возникают вне мозжечка из клеток дорсальной части ствола мозга на ранних этапах развития участков ромбовидного мозга (мозжечок, мост и продолговатый мозг). Третья молекулярная подгруппа отличается повышенными уровнями амплификации или сверхэкспрессии онкогена MYC и, по-видимому, происходит из стволовых клеток мозжечка. Источником происхождения клеток 4-й подгруппы медуллобластомы, вероятно, являются участки верхних отделов ромбовидного мозга.
По данным статистики, доступные методы терапии указанного заболевания — оперативное вмешательство, лучевая и химиотерапия — неэффективны более чем у 20% пациентов, а выжившие вынуждены преодолевать и адаптироваться к долговременным побочным эффектам указанных инвазивных методов лечения. В недавних исследованиях, посвященных изучению медуллобластом, описаны субклональные соматические мутации, определяющие широкий спектр внутриопухолевой гетерогенности. Подобная гетерогенность позволяет дифференцировать до 12 подтипов в пределах одной и той же молекулярной подгруппы. Наряду с этим установлено, что большинство случаев медуллобластомы обусловлено спорадическими мутациями клеток зародышевой линии у 13,5% пациентов. При этом мутации, наблюдаемые в «генах-драйверах», могут либо инициировать, либо подавлять онкогенез. Описанные мутации могут быть наследуемыми, спорадическими или индуцированными влиянием факторов окружающей среды. Однако их наличие формирует предпосылки аномального неограниченного деления клеток, что отличает процессы злокачественного роста.
Роль мутаций генов соматических драйверов
Новое исследование, представленное учеными Института молекулярной биофизики Университета штата Флорида (Institute of Molecular Biophysics, Florida State University), США, было посвящено изучению мутаций гена соматического драйвера в четырех подгруппах медуллобластомы. Полученные по результатам работы данные позволили подробно описать мутации гена соматического драйвера в известных подгруппах медуллобластомы, а также пути онкогенеза. Основываясь на данных Каталога соматических мутаций при раке (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer — COSMIC), исследователи идентифицировали серию вызывающих рак мутаций гена-драйвера и установили, что медуллобластома, возможно, является еще более динамичной и изменчивой опухолью, чем ожидалось. Статья по материалам исследования опубликована в журнале «Journal of Cancer».
Используя современные инструменты биоинформационных технологий, исследователям удалось точно идентифицировать особенности мутаций гена-драйвера в разрозненных подгруппах медуллобластомы. На отдельных примерах показано, что мутации, ранее считавшиеся типоспецифичными для одной конкретной подгруппы, также приводили к значительным нарушениям в сопряженных иммуногистохимических подгруппах. В частности, идентифицировано 22 гена-драйвера в подгруппе SHH. При этом продемонстрировано, что наиболее существенные нарушения наблюдались на уровне путей регуляции экспрессии генов, клеточного биосинтеза и процессов развития. Большинство регуляторов транскрипции и вовлеченных в развитие генов-драйверов характеризовались мутациями с потерей функции (усечением), что, по словам авторов, может указывать на ингибирование механизмов регуляция транскрипции и процессов развития.
Терапевтические перспективы
Комментируя работу, ученые подчеркнули, что гетерогенность медуллобластомы определяет известные трудности в диагностике и терапии этого типа опухолей. Однако более полное и детальное понимание характера, локализации и онтогенетического интервала происходящих мутаций сможет обеспечить лучшую подготовку клиницистов к выявлению возможностей для целенаправленного, индивидуализированного лечения. По мнению авторов исследования, следующим шагом в разработке этих методов терапии могло бы стать проектирование надежных лабораторных моделей молекулярных подгрупп опухолей медуллобластомы человека. Исследователи утверждают, что подобные модели могли бы стать важными инструментами оценки в поиске потенциальной терапии. Конечной же целью является разработка режима целенаправленной терапии, которая позволила бы уменьшить бремя страданий юных пациентов.
- Florida State University (2019) Breaking new ground in study of malignant pediatric brain tumor. ScienceDaily, Jan. 30.
- Robbins C.J., Bou-Dargham M.J., Sanchez K. et al. (2018) Decoding Somatic Driver Gene Mutations and Affected Signaling Pathways in Human Medulloblastoma Subgroups. J. Cancer, 9 (24): 4596–4610.
Наталья Савельева-Кулик
