Процессы гликозилирования в иммуновоспалительном ответе
Ранее проведенными многочисленными исследованиями установлено, что гликозилирование имеет решающее значение в про- и противовоспалительных механизмах при участии IgG. Так, показано, что гликозилирование сайта присоединения углеводов (Asn297) в Fc-фрагменте иммуноглобулина имеет важное значение во взаимодействии с рецепторами типа 1 (Fcg), гликанзависимыми рецепторами типа 2, а также в каскаде реакций, обусловленных белками системы комплемента. В дальнейшем, основываясь на описанных свойствах, исследователи продемонстрировали терапевтическую эффективность инфузии Fc-фрагментов иммуноглобулинов в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Тем не менее указанные противовоспалительные качества Fc-фрагментов утрачиваются после дегликозилирования IgG.
Однако в экспериментальных исследованиях на лабораторных животных была продемонстрирована противовоспалительная активность сиалированных Fc-фрагментов IgG. Также были получены доказательства того, что более высокие уровни сиалирования пролонгируют присутствие активных Fc-фрагментов в сыворотке крови, а в клинических исследованиях с участием добровольцев и в экспериментах на животных было показано, что активность транспорта IgG в структуры центральной нервной системы непосредственно зависит от содержания гликанов и сиаловой кислоты.
В недавнем исследовании ученые Ливерпульской школы тропической медицины (Liverpool School of Tropical Medicine) и Имперского колледжа Лондона (Imperial College London), Великобритания, сообщили о новой стратегии терапии инфекций, обусловленных вирусом гриппа с неограниченным потенциалом мутаций. Представленная терапевтическая модель сфокусирована на усилении активности фрагментов, являющихся акцепторами вирусных частиц в процессе инфицирования. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Journal of Immunology» 25 января 2019 г.
Биохимия рецепторной активности: смещение терапевтического фокуса внимания
Прошедший год ознаменовался столетием пандемии гриппа 1918 г., унесшей около 100 млн жизней во всем мире и ставшей одной из наиболее масштабных вспышек данного заболевания в истории человечества. Ежегодные эпидемии гриппа являются причиной 300–650 тыс. смертей от респираторных заболеваний во всем мире, главным образом среди детей и людей пожилого возраста. Руководитель исследования профессор Ричард Дж. Плисс (Richard J. Pleass) объяснил: «Вакцины против гриппа в действительности имеют ограниченный превентивный потенциал. Более того, существующие вакцины против гриппа менее эффективны по сравнению с вакцинами от многих других инфекционных заболеваний. Это связано с тем, что вирусы гриппа, циркулирующие в популяциях людей и животных, непрерывно мутируют на уровне двух ключевых поверхностных протеинов — гемагглютинина и нейраминидазы, что позволяет вирусным частицам избегать разрушительного влияния защитных антител, вырабатываемых в результате естественно перенесенного заболевания или проведенной вакцинации».
Известно, что вирусные гемагглютинин и нейраминидаза тропны к фрагментам сиаловой кислоты рецепторных клеток дыхательных путей, которые вирус использует для проникновения в организм. При этом протеиновые фрагменты как гемагглютинина, так и нейраминидазы, непосредственно контактирующие с участками сиаловой кислоты клеточных рецепторов, менее подвержены мутациям, поскольку это снижало бы эффективность инфицирования клеток организма-хозяина.
По результатам вновь проведенного исследования ученым удалось синтезировать Fc-фрагменты антител, обогащенные сиаловой кислотой, которые рассматриваются в качестве мишени относительно стабильных фрагментов нейраминидазы и гемагглютинина и позволяют связывать вирусные частицы, блокируя таким образом их взаимодействия с клетками организма человека. Более того, исследователи отметили, что биохимическая фокусировка на фрагментах сиаловой кислоты значительно расширяет спектр терапевтической активности таких биологических препаратов, предполагая их эффективность в отношении ряда других патогенных микроорганизмов, таких как стрептококки группы B, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma genitalium и вирус ньюкаслской болезни.
Перспективы практических разработок
Резюмируя итоги проведенной работы, авторы отметили перспективность будущих разработок комбинаций на основе существующих противовирусных препаратов с блокаторами сиаловой кислоты, что могло бы существенно повысить терапевтическую эффективность. В заключение исследователи выразили надежду на то, что данный проект может иметь действительно далеко идущие последствия не только в сфере разработки новых противовирусных препаратов, но и в качестве технологии платформы по созданию препаратов нового уровня на основе антител для лечения широкого спектра заболеваний.
- Blundell P.A., Lu D., Wilkinson M. et al. (2019) Insertion of N-terminal hinge glycosylation enhances interactions of the Fc region of human IgG1 monomers with glycan-dependent receptors and blocks hemagglutination by the influenza virus. J. Immunol., Jan. 25 [Epub. ahead of print].
- Liverpool School of Tropical Medicine (2019) New anti-influenza drugs. ScienceDaily, Jan. 25.
Наталья Савельева-Кулик
