Генетические и иммунные факторы развития ювенильного артрита
Ювенильный идиопатический артрит — одно из наиболее распространенных ревматических заболеваний суставов у детей, характеризующееся как персистирующий артрит без определенной причины. В группе заболеваний указанного спектра наблюдается высокая степень клинической гетерогенности, которая, как считается, отражает разнообразие генетических факторов и факторов окружающей среды, а также механистических факторов. Для ювенильного идиопатического артрита характерно сходство с проявлениями аутоиммунных патологий суставов у взрослых. В частности, исследованиями по изучению генетических взаимосвязей установлено наличие сочетаний общих генетических вариантов, связанных с предрасположенностью к развитию аутоиммунного процесса.
Кроме того, в отдельных исследованиях по изучению моногенных причин аутовоспалительных заболеваний была показана возможность влияния моногенных факторов в развитии ювенильного идиопатического артрита. Ранее была описана важность роли NFIL3 в качестве фактора транскрипции в механизмах иммунной регуляции, в частности в дифференцировке естественных клеток-киллеров. Так, была подтверждена аутоиммунная значимость снижения экспрессии NFIL3 у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом в возрастании аутореактивности Т- и В-лимфоцитов in vitro. Это послужило основанием для гипотезы о том, что NFIL3 играет ключевую иммунную гомеостатическую роль.
В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками кафедры микробиологии и иммунологии Левенского университета (University of Leuven), Бельгия, представлены данные о единичной генетической мутации, которая может выступать изолированным этиологическим фактором в развитии ювенильного идиопатического артрита у детей. Применяя близнецовый метод, ученые исследовали ДНК клеток крови каждого из близнецов, после чего смоделировали выявленный генетический дефект в модели заболевания у лабораторных животных. Это позволило в эксперименте наблюдать развитие изучаемой патологии. Кроме того, в будущем новые данные, по мнению исследователей, могут помочь в разработке усовершенствованных методов терапии заболевания. Статья по материалам работы была опубликована в издании «Annals of the Rheumatic Diseases» 14 декабря 2018 г.
Патогенетическая роль единичной мутации
Ювенильный идиопатический артрит развивается в юном возрасте. Выраженная полиморфность клинической картины долгое время являлась основной предпосылкой поиска возможных сочетаний генетических факторов и триггеров окружающей среды, способствующих развитию заболевания. В настоящей работе было проведено генетическое и иммунологическое обследование двух монозиготных девочек-близнецов с установленным клиническим диагнозом ювенильного идиопатического артрита, применяя методы секвенирования целого экзома — изучения всех белок-кодирующих генов в геноме, секвенирования отдельных клеток и проточной цитометрии. Параллельные исследования также проводились на мышиной модели заболевания.
По результатам иммуногенетических исследований установлено, что пациенты унаследовали вариантный ген p.M170I в локусе NFIL3 от каждого из родителей. При этом в наблюдениях in vitro выявлено, что мутантная форма NFIL3 демонстрировала снижение стабильности. В дальнейшем потенциальный вклад этой мутации в формирование восприимчивости к развитию воспалительного процесса в суставах был показан на доклинической модели у животных. В частности, у мышей с дефицитом Nfil3 наблюдалась активация секреции IL-1β, что определяло более яркую симптоматику артрита при индукции заболевания. Кроме того, секвенирование отдельных клеток крови пациентов позволило количественно проанализировать транскрипционные дисфункции периферических иммунных механизмов, что послужило обоснованием значимости IL-1β как основного цитокина, играющего ведущую роль в наблюдаемых патологических процессах.
Резюмировав полученные данные, ученые пришли к заключению, что единичная мутация NFIL3 может повышать восприимчивость к развитию артрита как у животных, так и у людей, формируя плацдарм для активации аутоиммунного процесса на фоне избыточного синтеза провоспалительного цитокина IL-1.
Таким образом, в новом исследовании ученым удалось отследить этиологический фактор ювенильного артрита до уровня единичной генетической мутации. Как пояснила научный сотрудник Фландрийского института биотехнологий (Flanders Institute for Biotechnology), Бельгия, и соавтор исследования Стефани Хамблт-Барон (Stéphanie Humblet-Baron), секвенирование отдельных клеток позволяет отслеживать явления, происходящие в каждом из типов клеток крови близнецов, и наблюдать взаимосвязи от момента генетической мутации до начала патологического процесса. «Однако именно сочетание генетического и иммунологического подходов в изучении проявлений, наблюдаемых в следующем поколении, позволило нам выяснить, почему у таких пациентов развивается артрит в юном возрасте», — сообщила исследователь.
Выводы и комментарии
В параллельных исследованиях, проводимых на лабораторных мышах, были получены подтверждения тому, что дефект гена, выявленный в клетках крови пациентов, действительно приводит к повышенной восприимчивости к развитию воспалительного процесса в суставах. В связи с этим, комментируя данные работы, ведущий автор профессор Сьюзен Шленнер (Susan Schlenner) подчеркнула актуальность примененного подхода, указав на то, что сочетанные модели редактирования генов позволяют значительно приблизить результаты, полученные у животных, к пониманию механизмов патологического процесса у людей.
В заключение авторы отметили, что идентификация единичного гена, мутация которого может служить основной причиной развития ювенильного идиопатического артрита, является важной вехой в изучении этиопатогенеза заболевания. При этом изучение механизмов патологического процесса на моделях заболевания у мышей с идентичной генетической мутацией может служить не только инструментом подробной диагностики, но и разработки более эффективных целевых методов терапии изучаемой патологии.
- Flanders Institute for Biotechnology (2019) Identical twins light the way for new genetic cause of arthritis. ScienceDaily, Jan. 24.
- Schlenner S., Pasciuto E., Lagou V. et al. (2018) NFIL3 mutations alter immune homeostasis and sensitise for arthritis pathology. Ann. Rheum. Dis., Dec. 14 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
