Антикоагулянтные токсины секрета Desmodus rotundus
Летучие мыши-вампиры (Desmodus rotundus) распространены в Центральной и Южной Америке, являясь животными-гематофагами. Особенности питания этих животных эволюционно обусловили физиологическую секрецию в их организме биологического соединения, нарушающего каскад реакций свертывания крови и определяющего непрерывность процесса кормления. Предыдущие исследования показали, что яд, секретируемый Desmodus rotundus, содержит два важных антикоагулянтных токсина: дракулин и активатор плазминогена слюнных желез (Desmodus rotundus salivary plasminogen activator — DSPA).
Установлено, что дракулин представляет собой гликопротеин, который необратимо связывается с факторами свертывания крови IXa и X, ингибируя трансформацию протромбина в тромбин. Указанные обстоятельства, с свою очередь, препятствуют переходу фибриногена в фибрин и, таким образом, исключают свертывание крови во время кормления животного. Кроме того, компоненты активатора плазминогена DSPA обеспечивают непрерывность кровотока путем разрушения фибриновой сети и любых формирующихся в процессе свертывания тромбов. Однако, несмотря на обширные исследования, посвященные физиологической роли дракулина и активатора плазминогена DSPA, по-прежнему оставались неясными вопрос о других компонентах яда Dеsmodus rotundus, а также предположения о вазодилатации как одном из основных результатов их действия.
По данным многочисленных исследований, учитывая сходство в механизмах питания животных-гематофагов, было высказано предположение, что вазодилататоры могут играть ключевую роль в яде Desmodus rotundus, основной мишенью которого являются кожные капилляры, в дополнение к ингибированию коагуляции. Тем не менее до настоящего времени подобные гипотезы оставались лишь предположениями.
В новом исследовании, представленном научными сотрудниками Медицинского факультета Биомедицинского института Университета Монаша (Biomedicine Discovery Institute, Faculty of Medicine, Monash University), Австралия, а также Института молекулярной биологии Университета Квинсленда (Institute for Molecular Biosciences, University of Queensland), Австралия, было продемонстрировано избирательное и мощное действие пептида из секрета Desmodus rotundus на резистентные артерии. Статья по материалам работы была опубликована в издании «Toxins» 8 января 2019 г.
Вазодилататорные свойства пептида, связанного с геном кальцитонина
В ходе более ранних исследований, проведенных авторским коллективом, показано, что транскриптом и белковые продукты секреции желез гематофагов Desmodus rotundus богаты пептидными соединениями, связанными с геном кальцитонина (calcitonin gene related peptide — CGRP), которые по размеру и аминокислотным последовательностям сходны с CGRP, однако отличаются модификациями ключевых остатков. Получены подтверждения того, что CGRP является мощным вазодилататором, который действует посредством активации рецепторов CGRP1 на эндотелиальных или гладкомышечных клетках. Однако уже в следующей работе авторам удалось продемонстрировать, что модификация соединения CGRP, полученная из секрета из яда Desmodus rotundus (vampire bat-derived form of CGRP —vCGRP), также вызывает вазодилатацию резистентных артерий через сходные биохимические пути взаимодействия, равно как и CGRP, но с большей избирательностью.
В проведенном исследовании ученые идентифицировали и протестировали в серии экспериментов биологическое соединение, полученное из яда Desmodus rotundus, которое по размеру и аминокислотной последовательности сходно с пептидом, связанным с геном человеческого кальцитонина, обладающего мощными сосудорасширяющими свойствами. Выявлено, что вариантная форма vCGRP способствовала избирательной эндотелийнезависимой дилатации предварительно спазмированных брыжеечных артерий лабораторных мышей. Ученые установили, что эффективность вазодилатации от применения vCGRP была сравнима с биологической активностью CGRP при активации рецепторов CGRP и Kv-каналов для расслабления гладких мышц артериол, что в естественных условиях определяет непрерывность процесса кормления животного-гематофага.
По словам авторов, полученные результаты впервые предоставляют подробные фактические материалы по идентификации и функционированию сосудорасширяющего пептида, обнаруженного в яде Desmodus rotundus. Это формирует научную основу для понимания конвергентных путей и селективности ядов гематофагов. Описанные уникальные пептиды также демонстрируют превосходный потенциал для разработки новых лекарственных препаратов, подчеркивая тем самым природную и социальную ценность таких животных.
Терапевтический потенциал пептидов секрета Desmodus rotundus
В заключение руководитель исследования доцент Школы биологических наук Университета Квинсленда (School of Biological Sciences, University of Queensland), Австралия, Брайан Дж. Фрай (Bryan G. Fry) подчеркнул, что описанные пептиды могут помочь в поисках революционных методов терапии широкого спектра состояний, включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, а также заболевания почек и ожоговую болезнь. «Изученные пептидные соединения — это вариантные формы пептида, связанного с геном кальцитонина, который в организме человека играет важную роль в процессах вазодилатации. Пептиды, содержащиеся в секрете летучих мышей, отличаются необычайной избирательностью биохимического влияния, что делает их еще более терапевтически ценными, чем естественный человеческий пептид CGRP, поскольку они имеют меньше побочных эффектов. Полученные сведения могут помочь врачам в терапии ряда расстройств, характеризующихся повышенным давлением в мелких кровеносных сосудах, или в улучшении кровоснабжения поврежденных или трансплантированных тканей.
Ядовитые животные во всем мире находятся под угрозой уничтожения даже в большей степени, чем другие вымирающие виды фауны, из-за преднамеренного преследования, вызванного страхом или человеческим незнанием. Поэтому новые данные являются еще одним примером того, почему так важно защищать природу, поскольку ни один из нас не может предсказать, откуда произойдет следующее великое открытие в медицине», — подчеркнул доктор Б. Дж. Фрай.
- Kakumanu R., Hodgson W., Ravi R. et al. (2019) Vampire Venom: Vasodilatory Mechanisms of Vampire Bat (Desmodus rotundus) Blood Feeding. Toxins, Jan. 8 [Epub. ahead of print].
- University of Queensland (2019) Vampire bat venom could hold key to new medical treatments. ScienceDaily, Jan. 16.
Наталья Савельева-Кулик
