Цитомегаловирусная инфекция и трансплантация костного мозга
Инфицирование и реактивация цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток являются распространенными и нередко фатальными осложнениями. Как было показано ранее, разработка эффективной вакцины против данной инфекции была затруднена, а применение противовирусной терапии, в свою очередь, ограничивалось ее токсичностью и появлением лекарственно-устойчивых штаммов. Ранее в исследованиях, сосредоточенных на поиске возможностей улучшения результатов терапии цитомегаловирусной инфекции, основное внимание уделялось разработке и совершенствованию противовирусных препаратов либо применению Т-клеточной иммунотерапии, позволяющей облегчить течение инфекционного процесса и снизить заболеваемость. В клинических исследованиях изучены факторы риска реактивации цитомегаловирусной инфекции у пациентов на фоне трансплантации костного мозга. Однако полученные данные имели ассоциативный характер.
В недавнем исследовании была пересмотрена ранее считавшаяся общепринятой теория о механизмах реактивации цитомегаловирусной инфекции у лиц с измененной иммунореактивностью, в том числе перенесших трансплантацию костного мозга. Авторами разработаны доклинические модели реактивации цитомегаловируса у лабораторных животных со сходным клиническим состоянием. В серии экспериментальных наблюдений получены данные о значимости гуморального иммунитета для предотвращения реактивации вируса, а также проведена оценка возможностей терапии штаммспецифическими антителами. Работа, представленная сотрудниками Медицинского исследовательского института Бергхофер (Berghofer Medical Research Institute), Австралия, кафедры медицинской онкологии Вашингтонского университета (Division of Medical Oncology, University of Washington), США, и Медицинской школы Университета Квинсленда (School of Medicine, University of Queensland), Австралия, была опубликована онлайн в издании «Science» 18 января 2019 г.
Типоспецифические антитела в супрессии реактивации цитомегаловирусов
Цитомегаловирусы — вирусы подсемейства бетагерпесвирусов семейства Herpesviridae. Известно, что в популяции более половины лиц в возрасте до 40 лет инфицированы данным вирусом. После первичного инфицирования и тех или иных клинических проявлений различной степени выраженности вирус персистирует в неактивном состоянии. Однако цитомегаловирусная инфекция является одним из наиболее распространенных осложнений у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга. Предыдущие исследования по изучению механизмов реактивации цитомегаловирусной инфекции у таких пациентов были сосредоточены на изучении роли Т-лимфоцитов. Лишь отдельными исследователями рассматривались предположения о том, что антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, играют определенную, но, похоже, вспомогательную роль в противовирусной защите. Более того, результаты проводимых клинических испытаний с применением антител не были удовлетворительными.
Тем не менее коллективом исследователей под руководством профессора Джеффри Р. Хилла (Geoffrey R. Hill) на моделях трансплантации костного мозга у лабораторных мышей было показано, что активность штаммспецифических антител В-лимфоцитов прямо определяет супрессию цитомегаловирусов без необходимости в каких-либо других иммунных клетках.
В ходе исследования ученые инфицировали лабораторных животных штаммами цитомегаловируса, после чего наблюдали симптомы первичной инфекции, вслед за чем — реконвалесценцию животных с закономерной персистенцией вирусной инфекции.
3 мес спустя лабораторным мышам проводили трансплантацию костного мозга на фоне эффективной иммуносупрессивной терапии. В серии дальнейших экспериментальных наблюдений командой исследователей установлено, что В-лимфоциты играют ключевую роль в контроле активности цитомегаловирусов. Так, у мышей, подвергшихся трансплантации костного мозга и не имеющих ранее синтезированных специфических антител вследствие терапевтической иммуносупрессии, наблюдалась реактивация цитомегаловирусной инфекции спустя 10 дней после трансплантации. После проведения оценки 8 различных штаммов цитомегаловирусов ученые констатировали, что животные, получавшие антитела того же штамма вируса, которому они ранее подвергались, были полностью защищены от вирусной реактивации.
В целом исследователи продемонстрировали, что при развитии состояния «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга наблюдалось уменьшение количества имеющихся противовирусных антител с отсутствием возможности их восполнения вследствие низкого уровня восстановления донорских В-клеток и элиминации реципиентных плазматических клеток. Тем не менее вирусную реактивацию удалось предотвратить путем переноса иммунной сыворотки без необходимости идентифицировать и нацеливать специфические антигенные детерминанты. Примечательно, что такая серотерапия обеспечивала полную защиту от реактивации вирусной инфекции при условии типоспецифичности сыворотки вирусному штамму.
Таким образом, наблюдаемые результаты позволили авторам описать механизмы реактивации цитомегаловируса после трансплантации, а также предложить потенциальную лечебную стратегию, позволяющую избежать ограничений клеточной терапии.
От новых теорий к перспективной терапии
Комментируя исследование, Д.Р. Хилл объяснил: «Большинство людей могут не ощущать каких-либо симптомов цитомегаловирусной инфекции, поскольку здоровая иммунная система контролирует вирусную активность. Однако у лиц с ослабленной иммунореактивностью реактивация цитомегаловируса может оказаться фатальной. Пути преодоления такой реактивации у пациентов после трансплантации костного мозга долгое время оставались неразрешимой клинической задачей. Однако полученные нами результаты с уверенностью позволяют говорить о том, что антитела могут играть доминирующую роль в контроле реактивации цитомегаловирусов, несмотря на то, что подобные факты диаметрально изменяют ранее общепринятые теоретические представления о специфике механизмов иммунореактивности организма».
В заключение исследователи подчеркнули, что в будущем может быть разработана терапевтическая модель, основанная на заборе типоспецифических антител у пациентов, подвергшихся ранее вирусному инфицированию и в дальнейшем перенесших трансплантацию костного мозга. Далее, согласно дизайну модели лечения, такие антитела будут очищены и реплицированы в лабораторных условиях, а затем возвращены пациенту после трансплантации. В настоящее время командой исследователей проводятся клинические испытания по проверке предложенного терапевтического подхода.
- Fred Hutchinson Cancer Research Center (2019) Scientists learn how common virus reactivates after transplantation: Antibody-producing B cells, not disease-fighting T cells, protect against reactivation of cytomegalovirus. ScienceDaily, Jan. 17.
- Martins J.P., Andoniou C.E., Fleming P. et al. (2019) Strain-specific antibody therapy prevents cytomegalovirus reactivation after transplantation. Science, 363(6424): 288–293.
Наталья Савельева-Кулик
