Молекулярные представления о механизме метастазирования
Метастазирование раковых клеток предполагает наличие благоприятных условий внутренней среды организма в отдаленных тканях и органах. Принимая во внимание то, что процесс метастазирования является наиболее важной детерминантой смертности вследствие онкологических заболеваний, до настоящего времени сохраняется недостаток информации о терапевтических мишенях и агентах, способных устранять существующие метастатические поражения или препятствовать начальному метастазированию и колонизации опухолевыми клетками неповрежденных тканей. Известно, что здоровые клетки в органах-мишенях способны формировать благоприятную среду, позволяющую злокачественным клеткам колонизировать здоровые ткани. Учитывая же нестабильность генома и экстремальную пластичность опухолевых клеток, рассмотрение физиологически здоровых клеток в качестве терапевтической мишени может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию, препятствующую метастазированию онкоклеток.
Ранее было установлено, что метастатический процесс при многих типах злокачественных заболеваний обусловлен активностью внеклеточных опухолевых везикул (tumor-derived extracellular vesicles — TEV), включая экзосомы. Такие везикулы могут оказывать значимое влияние на здоровые клетки, выступая поставщиками биомолекул, изменяя их нормальное функционирование. Подобное преобразование функций здоровых клеток обусловливает прогрессирование опухолевого роста и метастазирование через ряд механизмов, включая формирование преметастатических ниш в отдаленных здоровых органах, например в легких. Тем не менее большинство нормальных клеток в организме, в котором происходит опухолевый рост, проявляют ограниченную восприимчивость к поглощению внеклеточных опухолевых везикул. Указанное обстоятельство позволяет предположить, что существуют определенные защитные механизмы, ограничивающие степень трансформации реакций здоровых клеток при влиянии опухолевых экзосом.
25-Гидроксихолестерин, резерпин и процесс метастазирования
Целью нового исследования, проведенного научными сотрудниками кафедры биомедицинских наук Пенсильванского университета (Department of Biomedical Sciences, University of Pennsylvania), США, стало уточнение особенностей физиологической защиты нормальных клеток, а также потенциальных механизмов, лежащих в основе нарушений таких барьерных функций и определяющих прогрессирование опухолевого роста и метастазирование. Кроме того, учеными были идентифицированы и охарактеризованы агенты, способные нарушать механизмы взаимодействия нормальных клеток и опухолевых экзосом, и таким образом проявляющих терапевтическую активность в адъювантных или неоадъювантных условиях внутренней среды организма. В частности, исследовательской группой было установлено, что резерпин — лекарственное средство, первоначально разработанное и одобренное к применению более 65 лет назад в качестве антигипертензивного препарата — также способен предотвращать слияние опухолевых экзосом со здоровыми клетками, тем самым препятствуя распространению молекулярных фрагментов, инициирующих опухолевый рост и метастазирование. Статья по материалам работы была опубликована в издании «Cancer Cell» 14 января 2019 г.
Комментируя исследование, один из авторов представленной работы биолог Серж Й. Фукс (Serge Y. Fuchs) отметил: «Независимо от того, что мы предпринимаем для элиминации раковых клеток — хирургическое вмешательство, радиотерапию или химиотерапию — это вызывает стрессовые реакции в организме, и данные наблюдений свидетельствуют о том, что именно стресс может активировать синтез опухолевых экзосом. Исходя из этого, нами была выдвинута гипотеза о том, что целесообразным адъювантным фактором такого первичного лечения могло бы стать ограничение воздействия этих везикул на здоровые ткани, что предотвращало бы распространение злокачественных клеток». В ходе исследования, проводимого с участием лабораторных животных, было показано, что введение умеренных доз резерпина мышам с моделированной меланомой до и после оперативного вмешательства нарушало процесс поглощения здоровыми клетками опухолевых экзосом, ограничивая процесс метастазирования раковых клеток и повышая выживаемость животных.
В ходе предыдущих исследований было показано, что опухолевые экзосомы стимулируют метастазирование и в некоторых случаях могут обусловливать трансформацию нормальных клеток в злокачественные. Подобный факт указывал на то, что не каждая здоровая клетка, контактирующая с экзосомами злокачественных клеток, приобретает аналогичные свойства. Основываясь на этом, ученые выдвинули гипотезу о том, что здоровые клетки могут обладать стратегией защиты в отношении злокачественной трансформации, и такой защитный механизм может стать обозримой целью антиметастатической терапии. В поисках терапевтических агентов предполагаемой защиты С.Й. Фукс и его коллеги сосредоточили внимание на изучении поверхностных мембранных протеинов, которые бы изменялись при воздействии на них экзосом из тканей меланомы. Так был идентифицирован протеин IFNAR1 — один из белков, составляющих рецептор интерферона типа I. В лабораторных экспериментах с использованием клеток человека in vitro наблюдалось снижение уровня IFNAR1. Оценивая клинические данные, исследователи установили, что у пациентов с метастатической формой меланомы отмечалось более вероятное снижение уровня IFNAR1.
Для выяснения роли опухолевых экзосом в злокачественном преобразовании здоровых клеток исследование проводили на лабораторных мышах с модифицированной формой протеина IFNAR1, устойчивой к деградации. По результатам наблюдений было выявлено, что у таких животных процесс поглощения опухолевых экзосом здоровыми клетками блокировался, что закономерно препятствовало метастазированию клеток из зоны первичного роста меланомы в ткани легких. Кроме того, было показано, что здоровые клетки с модифицированным IFNAR1 менее восприимчивы к контактам с опухолевыми экзосомами, поскольку липидная мембрана везикулы неэффективно сливается с липидной мембраной клетки. Далее исследователями было продемонстрировано терапевтическое влияние применения 25-гидроксихолестерина после предварительной обработки клеток указанным соединением, которое индуцируется интерфероном и, как было показано, нарушает слияние липидных мембран. Так, клетки, подвергшиеся воздействию 25-гидроксихолестерина, проявляли меньшее сродство к слиянию с опухолевыми экзосомами. Последующие эксперименты подтвердили, что метаболический путь, включающий взаимодействие 25-гидроксихолестерина и интерферона, играет ключевую роль в предотвращении перепрограммирования нормальных клеток под влиянием опухолевых экзосом.
Перспективы будущих исследований
Тем не менее, учитывая быструю деградацию 25-гидроксихолестерина в организме, подобное обстоятельство определяло низкие терапевтические перспективы данного соединения в терапии опухолевых заболеваний. Продолжив поиск среди лекарственных соединений, ранее одобренных Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration), США, а также тех, которые аналогичным образом нарушали бы поглощение экзосом опухоли, исследователи сосредоточили внимание на резерпине. Известно, что указанное лекарственное средство утратило свою популярность в терапии артериальной гипертензии по причине отдельных побочных эффектов и закономерного появления на фармацевтическом рынке новых препаратов. Резюмируя итоги работы, С.Й. Фукс и его коллеги указали на перспективы будущих исследований — изучение потенциала терапевтического воздействия резерпина не только на метастазирование, но и на продуцирование и молекулярный состав опухолевых экзосом. Кроме того, ученые выразили надежду на уточнение физиологической значимости фермента, принимающего участие в синтезе 25-гидроксихолестерина в условиях нормы и патологии.
- Ortiz A., Gui J., Zahedi F. et al. (2019) An interferon-driven oxysterol-based defense against tumor-derived extracellular vesicles. Cancer Cell, Jan. 14 [Epub. ahead of print].
- University of Pennsylvania (2019) Hindering melanoma metastasis with an FDA-approved drug. ScenceDaily, Jan. 15.
Наталья Савельева-Кулик
