Эффективный менеджмент хронической послеоперационной боли
Неадекватный менеджмент боли после операции повышает риск развития послеоперационных осложнений и является одним из основных факторов риска, связанных с возникновением хронической послеоперационной боли — боли, которая сохраняется более 3 мес после операции.
Обычные анальгетики, такие как парацетамол, обладают недостаточным анальгезирующим эффектом. Нестероидные противовоспалительные препараты не применяют из-за повышенного риска возникновения побочных эффектов (кровотечение, язва желудка).
Опиоиды являются наиболее эффективными препаратами для терапии острой послеоперационной боли. Однако существуют опасения возникновения опиоидной толерантности, зависимости и опиоид-индуцированной гипералгезии.
Развитие опиоид-индуцированной гипералгезии является результатом нескольких особенностей. Во-первых, опиоиды активируют глутаматергические рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA). Во-вторых, опиоиды способствуют повышению уровня спинальных динорфинов, что приводит к чрезмерному синтезу и высвобождению возбуждающих нейропептидов, сдвигая баланс в сторону ноцицептивной системы. В-третьих, нисходящий путь, обрабатывающий спинальные ноцицептивные импульсы, обусловливает измененную экспрессию и высвобождение различных нейропептидов, которые снижают порог болевых ощущений. Данные побочные эффекты опиоидов ограничивают их применение.
Кетамин является производным фенциклидина, впервые синтезирован в 1962 г. Ферменты печеночного цитохрома P450 метаболизируют кетамин в активный метаболит норкетамин. В дополнение к конкурентному блокированию глутаматергических NMDA-рецепторов ноцицептивных нейронов кетамин также ингибирует гиперполяризационные циклические ионные каналы HCN1 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel) в переднем мозге, обеспечивая гипнотическое действие.
Кетамин вызывает диссоциативную анестезию, при которой глаза остаются открытыми, а рефлексы гортани, роговицы и зрачков сохраняются. Сенсорные сигналы достигают корковых областей, но не воспринимаются из-за блокирования ассоциативных путей между корой и таламусом. Кетамин не влияет на дыхательную функцию, функцию миокарда, гемодинамику, поэтому он является рекомендуемым анестезирующим средством для пациентов в критическом состоянии, а также для процедурной седации и анальгезии.
Побочные эффекты зависят от дозы и включают гиперсаливацию, тошноту, рвоту, нарушение зрения, галлюцинации, ночные кошмары и бред. Предполагается, что S-изомер кетамина обладает меньшим количеством побочных эффектов, более коротким временем седации, чем рацемический кетамин, который содержит два (S и R) стереоизомера.
В целях обезболивания используются субанестезирующие дозы кетамина: 1 мг/кг болюсно внутривенно или капельно внутривенно менее 1,2 мг/кг/ч. Анальгетическая активность S-кетамина примерно в два раза выше, чем у рацемического кетамина.
Премедикация бензодиазепином уменьшает психотомиметические побочные эффекты за счет взаимодействия с ГАМКА-рецепторами, следствием чего является увеличение сродства гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам и повышение тормозного постсинаптического потенциала.
Предполагалось, что кетамин является эффективным адъювантным препаратом для лечения острой послеоперационной боли, но он связан со значительными побочными эффектами. Как его анальгетический эффект, так и побочные эффекты зависят от дозы, а оптимальная доза и путь введения требуют уточнения.
Описание исследования
Ученые из Финляндии в поисках надлежащих клинических исследований изучили базы данных: Кокрейновский центральный реестр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL), MEDLINE, Embase и три реестра клинических исследований до июля 2018 г. включительно.
Было включено 130 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований с 8341 участником. У 4588 участников было проведено оперативное вмешательство под общим наркозом и был назначен кетамин внутривенно для периоперационной анестезии. 3753 участника были в группе контроля.
Оперативные вмешательства: хирургия уха, носа или горла, удаление 3-го моляра («зуба мудрости»), торакотомия, хирургия поясничного отдела, микродискэктомия, замена тазобедренного или коленного сустава, артроскопия коленного сустава, мастэктомия, геморроидэктомия, абдоминальная хирургия, радикальная простатэктомия, тиреоидэктомия, плановое кесарево сечение и лапароскопические вмешательства.
Доза рацемического кетамина составляла преимущественно 0,25–1 мг/кг в виде болюса или 2–5 мкг/кг/мин в виде инфузии (от 0,7 до 167 мкг/кг/мин). В 10 исследованиях использовался только S-кетамин (доза болюса варьировала от 0,075 до 0,5 мг/кг, скорость инфузии составляла 0,25–6,7 мкг/кг/мин) и в одном —только R-кетамин (однократное болюсное введение в дозе 1 мг/кг).
Потребность в опиоидах
Внутривенное введение кетамина во время операции снизило послеоперационную потребность в опиоидах в течение первых 24 ч на 7,6 мг эквивалентно морфину (что составляет 19% от 42 мг, которые потребовались участникам, получавшим плацебо; доказательства среднего качества; 65 исследований, 4004 участника).
В течение первых 48 ч применение опиоидов было на 12,6 мг ниже (что составляет 19% от 67 мг в группе плацебо; доказательства среднего качества; 37 исследований, 2449 участников).
Интенсивность боли
Внутривенное введение кетамина в периоперационный период уменьшило оценку боли в покое через 24 ч на 5/100 мм по визуальной аналоговой шкале (Visual Analog Scale — VAS) (доказательства высокого качества; 82 исследования, 5004 участника) и через 48 ч — на 5/100 мм (доказательства высокого качества; 49 исследований, 2962 участника).
Боль во время движения через 24 ч уменьшилась на 6/100 мм (доказательства среднего качества; 29 исследований, 1806 участников) и через 48 ч — на 6/100 мм (доказательства низкого качества; 23 исследования, 1353 участника).
Потребность в анальгезии
Кетамин отсрочил послеоперационную потребность в анальгезии на 54 мин (в сравнении с 39 мин в группе плацебо, доказательства среднего качества; 31 исследование, 1678 участников).
Послеоперационная гипералгезия
Кетамин уменьшил площадь послеоперационной гипералгезии на 7 см² по сравнению с плацебо (доказательства очень низкого качества; 7 исследований, 333 участника). Площадь гипералгезии у лиц, получавших плацебо, в среднем составляла 15 см2.
Побочные эффекты
В целом 187 (5%) участников из 3614, получавших кетамин, и 122 (4%) из 2924, получавших плацебо, испытали побочные эффекты в виде нарушения функции центральной нервной системы (ЦНС), такие как галлюцинации, головокружение, спутанность сознания, сонливость, седативный эффект, ночные кошмары и нарушения зрения (доказательства высокого качества; 105 исследований, 6538 участников).
В группе кетамина у 23% участников возникла послеоперационная тошнота и рвота по сравнению с 27% в группе плацебо (доказательства высокого качества; 95 исследований, 5965 участников).
Комбинированное применение
В исследованиях сообщалось об отсутствии влияния премедикации бензодиазепином перед введением кетамина в аспекте возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС (123 (5,6%) из 2179 участников, получавших бензодиазепин и кетамин, и 91 (5,2%) из 1764 участников, получавших плацебо; доказательства высокого качества; 65 исследований, 3943 участника).
Отдельный анализ исследований, в которых кетамин вводился вместе с закисью азота, свидетельствует об отсутствии влияния закиси азота на действие кетамина.
Преимущества периоперационной анестезии кетамином
Внутривенное введение кетамина снижает послеоперационное потребление опиоидов и интенсивность боли, особенно после торакальной хирургии, крупных ортопедических операций и абдоминальных операций.
Традиционно считается значимым снижение интенсивности боли и потребления опиоидов на 30%. Однако даже меньшее снижение потребления опиоидов может быть весомым для пациентов с послеоперационной тошнотой и рвотой, а также для лиц с опиоидной зависимостью.
Периоперационное внутривенное введение кетамина продлевает время до первого требования анальгезии. Кетамин может также уменьшить послеоперационную гипералгезию, хотя для подтверждения данного предварительного результата требуется больше данных.
Периоперационное применение внутривенного кетамина не повышает риск побочных эффектов со стороны ЦНС. Риск послеоперационной тошноты и рвоты снижается, что подтверждает преимущество кетамина в данном аспекте.
- Brinck E.C., Tiippana E., Heesen M. (2018) Perioperative intravenous ketamine for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev., 12: CD012033. doi: 10.1002/14651858.
Маргарита Марчук
