Утеротоники: выбор препарата с учетом эффективности и побочных эффектов | Український Медичний Часопис

По некоторым оценкам, около 303 тыс. женщин умерли во время родов в 2015 г. Послеродовое кровотечение составляет ¹/₃ материнской смертности, при этом почти все летальные случаи зафиксированы в странах с низким или средним уровнем дохода.

Третий период родов (изгнание плаценты) и ранний послеродовой период (первые 4 ч) являются наиболее опасными из-за риска возникновения послеродового кровотечения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать термин «послеродовое кровотечение» в случае потери ≥500 мл крови в первые 24 ч после родов. Самая частая причина послеродового кровотечения — атония матки.

Назначение утеротонических препаратов в третьем периоде родов является ключевым профилактическим фактором, но существует неопределенность относительно того, какой препарат может быть наиболее эффективным.

Сравнительная характеристика утеротоников

Окситоцин

Наиболее широко используемым утеротоническим средством является окситоцин. В низких дозах он вызывает ритмичные сокращения матки, которые идентичны по частоте, силе и продолжительности сокращениям при физиологической родовой деятельности, но в более высоких дозах вызывает устойчивое тоническое сокращение матки.

Окситоцин имеет короткий период полувыведения (3–5 мин) и может использоваться в качестве инфузии для поддержания сократительной активности.
При внутримышечном применении латентная фаза длится 3–7 мин, но такой путь введения обеспечивает продолжительный клинический эффект (до 60 мин).
Окситоцин нестабилен при комнатной температуре.
Не применяется перорально.
Внутривенное болюсное введение может приводить к развитию выраженной гипотензии.
Обладает антидиуретическим эффектом.

Эргометрин

Эргометрин и метилэргометрин — алкалоиды спорыньи, также относятся к утеротоническим средствам.

Латентная фаза составляет 2–5 мин после внутримышечного введения, период полувыведения — 30–120 мин.
Латентная фаза после внутривенного введения составляет 1 мин или менее, а продолжительность действия — 45 мин (ритмичные сокращения матки могут сохраняться до 3 ч).
Эргометрин и метилэргометрин обладают непредсказуемой биодоступностью.
Противопоказаны женщинам с гипертонической болезнью и сердечно-сосудистой патологией из-за вазоконстрикторного эффекта.

Мизопростол

Мизопростол является аналогом простагландина Е1, который назначается для профилактики и лечения при язвенной болезни желудка. Однако он хорошо известен в гинекологии и акушерстве благодаря утеротоническим характеристикам.

Он всасывается через 9–15 мин после сублингвального, орального, вагинального и ректального применения.
Период полувыведения составляет около 20–40 мин.
Пероральный и сублингвальный пути имеют преимущество быстрого начала действия, в то время как вагинальный и ректальный способы введения характеризуются более длительной активностью и большей биодоступностью.

Инъекционные простагландины

Препараты простагландина доступны в инъекционных формах, наиболее часто используемыми агентами являются карбопроста трометамин — аналог 15-метилпростагландина F2α, и сульпростон, который является аналогом простагландина E2.

После внутримышечного введения длительность пиковой концентрации в плазме крови составляет 15–60 мин.
Период полувыведения — около 8 мин.
Вызывают сужение сосудов у женщин в послеродовой период, однако они не противопоказаны женщинам с гипертонической болезнью.

Карбетоцин

Карбетоцин является новым синтетическим аналогом окситоцина длительного действия.

После внутривенной инъекции через 2 мин вызывает устойчивое сокращение матки в течение 6 мин, а затем ритмичные сокращения в течение 60 мин.
После внутримышечного введения устойчивое сокращение матки длится около 11 мин, а ритмичные сокращения — 120 мин.

Комбинированные препараты

Использование комбинаций утеротонических агентов также популярно, наиболее часто используемая комбинация — эргометрин и окситоцин. Как правило, это 5 международных единиц (МЕ) окситоцина и 500 мкг эргометрина. При использовании внутримышечно латентный период составляет около 2,5 мин, а утеротонический эффект длится около 3 ч. Другой комбинацией, которая была исследована, является мизопростол и окситоцин.

ВОЗ рекомендует вводить утеротоники всем женщинам во время третьего периода родов для профилактики послеродового кровотечения; окситоцин является препаратом выбора (внутримышечно/внутривенно 10 МЕ). Другие инъекционные утеротоники и мизопростол рекомендуются в качестве альтернативы в условиях, когда окситоцин недоступен.

В связи с этим существует практическая необходимость определить наиболее эффективные утеротонические средства с наименьшими побочными эффектами для предотвращения послеродовых кровотечений.

Материалы и методы

Ученые из Великобритании провели поиск данных в Кокрейновском реестре исследований беременности и родов (Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register), Международной регистрационной платформе клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform) и в других источниках. Результаты работы опубликованы 19 декабря 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров.

Метаанализ включил 196 контролируемых и кластерных рандомизированных исследований (135 559 женщин) с использованием 7 утеротонических лекарственных средств или плацебо/отсутствием лечения, проведенных в 53 странах (включая страны с высоким, средним и низким уровнем доходов). Большинство исследований проводилось в условиях стационара (187/196, 95,4%). Большая часть родов происходила вагинальным путем (71,5%, 140/196).

Дозировки, схемы и пути введения наиболее эффективных утеротонических средств различались.

В большинстве исследований 100 мкг карбетоцина вводили в виде однократного внутривенного болюса или внутримышечно.
Комбинация эргометрина и окситоцина обычно вводилась внутримышечно (500 мкг эргометрина и 5 МЕ окситоцина).
Комбинация мизопростола и окситоцина отличалась: в некоторых исследованиях внутривенно вводили 20 МЕ окситоцина и 400 мкг или 200 мкг мизопростола сублингвально, также вводили внутривенно болюсно 10 МЕ окситоцина с 400 мкг мизопростола сублингвально, в то время как в других исследованиях вводили внутривенно 10 МЕ окситоцина и 400 мкг мизопростола ректально.

Послеродовое кровотечение (500–1000 мл)

Метаанализ 124 исследований продемонстрировал, что все утеротонические лекарственные средства были эффективны для предотвращения послеродового кровотечения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

По сравнению с окситоцином комбинация эргометрина и окситоцина/карбетоцина, мизопростола и окситоцина была более эффективной. Основываясь на этих результатах, около 122 из 1000 женщин, получавших окситоцин, имели бы послеродовое кровотечение (500–1000 мл) по сравнению с 85, получавшими комбинацию эргометрина и окситоцина, и с 87, получавшими комбинацию эргометрина и карбетоцина, и с 85, получавшими комбинацию мизопростола и окситоцина.

Данные низкой достоверности свидетельствуют о том, что мизопростол, инъекционные простагландины и эргометрин имеют незначительное преимущество/не имеют преимуществ по сравнению с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами для профилактики послеродового кровотечения (500–1000 мл) были комбинации эргометрина и окситоцина (поверхность под кумулятивной кривой распределения — surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) — 86,8%), мизопростола и окситоцина (SUCRA 85,7%) или карбетоцина (SUCRA 83,1%). Окситоцин занимает 4-е место (SUCRA 47%), за которым следуют инъекционные простагландины (SUCRA 37,6%), эргометрин (SUCRA 30,8%), мизопростол (SUCRA 28,7%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 0,2%).

Послеродовое кровотечение (≥1000 мл)

Метаанализ 110 исследований позволил предположить, что все утеротонические лекарственные средства, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, были эффективны для предотвращения послеродового кровотечения ≥1000 мл по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Не наблюдалось различий в эффективности комбинированных утеротонических лекарственных средств по сравнению с эталонным окситоцином для профилактики послеродового кровотечения ≥1000 мл.

В абсолютном выражении эти результаты демонстрируют, что около 30 из 1000 женщин, получавших окситоцин, имели бы послеродовое кровотечение по сравнению с 26, получавшими комбинацию мизопростола и окситоцина, и с 25, получавшими комбинацию эргометрина и окситоцина.

Данные высокого качества свидетельствуют, что мизопростол менее эффективен при послеродовом кровотечении ≥1000 мл по сравнению с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами для профилактики послеродового кровотечения ≥1000 мл оказалась комбинация эргометрина и окситоцина (SUCRA 77,7%), мизопростола и окситоцина (SUCRA 68,7%) и карбетоцин (68,4% SUCRA). Окситоцин занимает шестое место (SUCRA 45,6%) после инъекционных простагландинов (SUCRA 61,3%) и эргометрина (SUCRA 55,5%). Низкую эффективность продемонстрировали мизопростол (SUCRA 21,5%), плацебо и отсутствие лечения (1,4%).

Материнская смертность

Метаанализ 59 исследований не продемонстрировал значимых различий между утеротоническими лекарственными средствами в отношении материнской смертности (14 летальных исходов).

Потребность в дополнительных утеротониках

Метаанализ 142 исследований подтвердил эффективность всех утеротонических лекарственных средств в отношении снижения потребности в дополнительных утеротониках по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные высокого качества свидетельствуют, что комбинация мизопростола с окситоцином успешнее снижает частоту потребности в использовании дополнительных утеротоников по сравнению с окситоцином.

На основании этих результатов у 116 из 1000 женщин, получавших окситоцин во время вагинальных родов, потребовалось бы введение дополнительных утеротонических средств по сравнению с 66, получавшими мизопростол с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами оказались карбетоцин (SUCRA 94,5%), инъекционные простагландины (77,5%), мизопростол с окситоцином (SUCRA 77,2%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 64,2%). Окситоцин оказался на 6-м месте (SUCRA 30,7%) после эргометрина (SUCRA 32,4%). Менее эффективными — мизопростол (SUCRA 23,4%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 0%).

Потребность в гемотрансфузии

Метаанализ 124 исследований продемонстрировал, что все утеротоники, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, оказались эффективными для предотвращения потребности в переливании крови по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные умеренного качества свидетельствуют о том, что комбинация мизопростола и окситоцина эффективнее предотвращает необходимость переливания крови по сравнению с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами оказались мизопростол с окситоцином (SUCRA 94,1%), инъекционные простагландины (SUCRA 69,5%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 64,5%). Окситоцин был на 6-м месте (SUCRA 31,8%) после карбетоцина (SUCRA 57,6%) и мизопростола (SUCRA 50,7%), но оказался эффективнее, чем эргометрин (SUCRA 28,8%) и плацебо и отсутствие лечения (SUCRA 3%).

Объем кровопотери

Метаанализ 136 исследований продемонстрировал, что все утеротоники эффективны для снижения объема кровопотери по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Комбинация мизопростола и окситоцина является наиболее эффективной в данном аспекте.

Анемия

Метаанализ 86 исследований подтвердил эффективность всех уторотоников, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, в отношении снижения риска развития анемии по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Наиболее эффективными препаратами оказались мизопростол с окситоцином (SUCRA 93,9%), карбетоцин (SUCRA 88,7%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 69,1%). Окситоцин занял 5-е место (SUCRA 42,3%) после мизопростола (SUCRA 46,4%), но оказался лучше, чем инъекционные простагландины (SUCRA 33,7%), эргометрин (SUCRA 21,3%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 4,6%).

Грудное вскармливание

Не выявлено заметных различий между окситоцином, карбетоцином, эргометрином с окситоцином относительно влияния на грудное вскармливание при выписке из лечебного учреждения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Тошнота

Наиболее низкий риск развития тошноты и рвоты отмечен у окситоцина (SUCRA 88,5%), карбетоцина (SUCRA 87,3%) и плацебо или отсутствия лечения (SUCRA 75,5%). Далее следуют мизопростол (SUCRA 57%) и мизопростол с окситоцином (SUCRA 32,9%). Чаще всего тошнота и рвота возникают при применении эргометрина с окситоцином (SUCRA 26,7%), инъекционных простагландинов (SUCRA 19,4%) и эргометрина (SUCRA 12,7%).

Артериальная гипертензия

Данные низкого качества свидетельствуют о том, что эргометрин может повысить риск развития артериальной гипертензии по сравнению с окситоцином, тогда как мизопростол и эргометрин с окситоцином не продемонстрировали влияния на данный исход.

Головная боль

Наименьший риск возникновения головной боли продемонстрировали карбетоцин (SUCRA 66,2%), мизопростол (SUCRA 60,5%) и окситоцин (SUCRA 57,6%). Риск повышается при приеме эргометрина с окситоцином (SUCRA 47,2%), мизопростола с окситоцином (SUCRA 35,1%), инъекционных простагландинов (SUCRA 32,2%) и эргометрина (SUCRA 13,3%).

Лихорадка

Риск развития лихорадки повышается при приеме мизопростола (SUCRA 2,7%) и мизопростола с окситоцином (SUCRA 12,9%). Остальные утеротоники не продемонстрировали убедительного влияния на этот исход.

Абдоминальная боль

Наименьший риск развития абдоминальной боли продемонстрировали окситоцин (SUCRA 77,9%), мизопростол (SUCRA 72,8%) и плацебо/отсутствие лечения (SUCRA 75,7%). За ними следовали карбетоцин (SUCRA 56,3%), инъекционные простагландины (SUCRA 47,4%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 35,9%). Риск абдоминальной боли повышается при приеме мизопростола с окситоцином (SUCRA 20%) и эргометрина (SUCRA 13,9%).

Диарея

Наиболее низкий риск развития диареи продемонстрировал окситоцин (SUCRA 88,4%). За ним следовали эргометрин с окситоцином (SUCRA 54,1%), а также мизопростол с окситоцином (SUCRA 51,8%). Повышенный риск возникает при применении мизопростола (SUCRA 32,5%), эргометрина (SUCRA 30,3%) и инъекционных простагландинов (SUCRA 0%).

Эффективны ли утеротонические лекарственные средства?

Исследование продемонстрировало, что все утеротонические лекарственные средства эффективны в качестве профилактики послеродового кровотечения ≥500 мл по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Эргометрин в комбинации с окситоцином, карбетоцин и комбинация мизопростола с окситоцином могут иметь некоторые преимущества по сравнению с окситоцином.

Однако следует понимать, что комбинированные утеротонические средства связаны со значительными побочными эффектами. Выявлено, что карбетоцин может быть более эффективным, чем окситоцин, без повышения риска развития побочных эффектов.

Gallos I.D., Williams H.M., Price M.J. (2018) Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD011689.

Маргарита Марчук