Нейрохимия природных опиоидов
За последние десятилетия получило широкое признание новое понимание сигнальных процессов и физиологических взаимодействий протеина β-аррестина и рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors — GPCRs). В ряде исследований была продемонстрирована вероятность взаимосвязи между развитием побочных эффектов (нарушений дыхательной функции и перистальтики желудочно-кишечного тракта), обусловленных применением синтетических и природных опиоидов, с избытком β-аррестина. Полученные данные стали основой для разработки модифицированных опиоидных низкомолекулярных агонистов, активаторов сигнального пути G-белка. Установлено, что подобные низкомолекулярные опиоиды, преимущественно взаимодействующие с G-белком, могут содержаться в природных растительных субстратах — например, в кратоме, шалфее.
В недавней работе исследователями кафедры медицинской химии и молекулярной фармакологии Университета Пардью (Purdue University), США, впервые были представлены данные о природных пептидах, селективно активирующих сигнальные пути G-белка δ-опиоидных рецепторов, однако содержащих β-аррестин в минимальном количестве. В частности, учеными было установлено, что пептиды рубисколина, синтезируемые в качестве продуктов расщепления растительного белка рубиско, связываются и активируют передачу сигналов G-белка на δ-опиоидные рецепторы. Однако в отличие от встречающихся в природе δ-опиоидных пептидов лей-энкефалина и дельторфина II, взаимосвязь пептидов рубисколина с β-аррестином-2 крайне непрочна. Выявлено, что указанные природные пептиды избирательно активируют необходимые сигнальные пути без сопутствующей активации рецепторных механизмов, определяющих развитие побочных эффектов. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «European Neuropsychopharmacology» 24 декабря 2018 г.
Взаимодействия дельторфина II, лей-энкефалина и рубисколина с δ-опиоидными рецепторами
Объясняя ход исследования, авторы отметили, что пептиды рубисколина, дельторфина II и лей-энкефалина можно выделить из природных компонентов. Однако для обеспечения чистоты пептидов рубисколина было принято решение о необходимости искусственного синтеза указанных пептидов вместо экстракции. На последующем этапе с целью идентификации сигнальных свойств пептидов рубисколина к δ-опиоидным рецепторам применяли метод радиолигандного связывания, используя мембраны культуры клеток PathHunter. При сравнении степени рецепторного сродства пептидов рубисколина выявлено, что дельторфин II проявлял наибольшую тропность к δ-опиоидным рецепторам, степень которой последовательно уменьшалась для лей-энкефалина, рубисколина-6 и рубисколина-5 соответственно. Кроме того, было подтверждено, что все четыре изучаемых пептида действительно обладали потенциалом блокирования индуцируемой форсколином продукции цАМФ путем активации ингибирующего пути G-протеина. Также исследователи провели оценку свойств указанных пептидов во взаимодействиях с β-аррестином. При этом установлено, что дельторфин II и лей-энкефалин рекрутируют как β-аррестин-1, так и β-аррестин-2, однако активность дельторфина II в подобных взаимодействиях была значимо выше.
Ричард М. ван Райн (Richard M. van Rijn), доцент кафедры медицинской химии и молекулярной фармакологии, возглавивший исследовательский проект, отметил: «Во всем мире проблемы зависимостей, в частности злоупотребления алкоголем, хронического болевого синдрома и аффективных расстройств до настоящего времени не имеют оптимальных терапевтических решений. Лучшим лекарством мог бы стать препарат, располагающий возможностями целостного влияния при наличии меньшего объема побочных эффектов. В своей работе нам удалось установить, что два пептида, являющихся естественными продуктами метаболизма рубиско (rubisco) — белка, выявленного во многих растениях, таких как, например, шпинат, — могут стать биологической основой для разработки подобных препаратов». Описание терапевтических возможностей природных опиоидов тесно связано с другими исследовательскими проектами лаборатории Р.М. ван Райна, в которых были представлены запатентованные инновации комплексной сочетанной терапии алкогольной зависимости и депрессии.
Перспективы применения рубисколина в клинической практике
Комментируя результаты, Р.М. ван Райн подчеркнул, что представленная работа является частью широкой области исследований, посвященных разработке и терапевтическому применению молекулярных посредников, которые активировали бы целевые клеточные сигнальные пути. В настоящее время внимание ученых сосредоточено на изучении путей усовершенствования стратегий синтеза этих пептидов с целью повышения их терапевтической эффективности. Авторы отметили, что на данном этапе исходные пептиды рубисколина уже изучают в доклинических исследованиях по оценке их потенциала в регуляции пищевого поведения у людей с подобными нарушениями. Кроме того, эти пептиды коммерчески доступны в антивозрастных продуктах для кожи. Предварительные данные доклинических исследований позволяют говорить о том, что пептиды перорально биодоступны и способны проникать через гематоэнцефалический барьер, что является одним из основных условий эффективной терапии расстройств центральной нервной системы.
- Cassell R.J., Mores K.L., Zerfas B.L. et al. (2018) Rubiscolins are naturally occurring G protein-biased delta opioid receptor peptides. Eur. Neuropsychopharmacol., Dec. 24 [Epub. ahead of print].
- Purdue University (2019) Improved treatment for alcohol use disorders, chronic pain, mood disorders. ScienceDaily, Jan. 3.
Наталья Савельева-Кулик
