Квинтэссенция подхода к пациенту с эссенциальным тремором
Эссенциальный тремор — синдром, характеризующийся изолированным двусторонним тремором действия верхних конечностей, продолжительностью не менее 3 лет, который может сочетаться с тремором в голове, гортани (тремор голоса) или нижних конечностях.
Патология затрагивает приблизительно 1% населения во всем мире. Заболеваемость увеличивается с возрастом, при этом в большинстве исследований не выявлено различий в распространенности среди мужчин и женщин. Начальные проявления могут возникнуть еще в раннем детстве или во 2–6-м десятилетии жизни. Анамнез эссенциального тремора характеризуется медленным прогрессированием интенсивности с возрастом.
В связи с высокими показателями распространенности эссенциального тремора, трудностей диагностики и отсутствием полной медикаментозной коррекции патологии ученые провели сбор данных относительно диагностического маршрута и оптимального курса лечения пациента с эссенциальным тремором, результаты которого опубликованы в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine») 10 мая 2018 г.
Этиология и патогенез
Эссенциальный тремор часто носит семейный характер с типичным аутосомно-доминантным паттерном. Исследования геномной ассоциации показали, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов связаны с эссенциальным тремором, например ген, который кодирует LINGO-белок, который, по-видимому, ингибирует дифференцировку клеток во время развития, а также регенерацию аксонов и синаптическую пластичность.
Вопрос о существовании определенных патофизиологических особенностей эссенциального тремора является спорным. Тем не менее несколько свидетельств указывают на дисфункцию мозжечка. Магнитно-резонансная спектроскопия показала снижение уровня N-ацетиласпартата в мозжечке, что указывает на дисфункцию нейронов. Некоторые из патогистологических исследований показали потерю клеток Пуркинье в мозжечке; дисфункция γ-аминомасляной кислоты также отмечалась в мозжечке людей с эссенциальным тремором. Патофизиология эссенциального тремора включает ритмическую активность в кортикально-понто-церебелло-таламокортикальной петле, хотя происхождение колебаний неизвестно. Метаболизм мозжечка в покое высокий, увеличивается при разгибании рук и уменьшается при введении этанола (который подавляет эссенциальный тремор).
Диагностический маршрут пациента
Рутинное лабораторное обследование, включая измерение уровня тиреотропного гормона и электролитов в крови, а также исследование функции печени и почек, являются неотъемлемыми компонентами.
Сбор анамнеза должен включать информацию о возрасте начала симптомов, семейном анамнезе и любом воздействии, потенциально вызывающих тремор, лекарств (например вальпроата натрия, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, симпатомиметиков или лития) и токсинов (например ртути, свинца или марганца).
Неврологическое обследование должно оценить топическое распределение тремора и состояние активации (тремор покоя или интенционный), включать оценку диапазона частот тремора (низкая [<4 Гц], средняя [4–8 Гц] или высокая [>8 Гц]) и оценку любых признаков, свидетельствующих о системном заболевании или другом неврологическом заболевании.
Необходимо оценивать состояние пациента при первичном и последующих обследованиях для оценки эффекта терапии с помощью Шкалы оценки эссенциального тремора (The Essential Tremor Rating Assessment Scale — TETRAS).
Дополнительные электрофизиологические исследования, в том числе поверхностная электронейромиография и акселерометрия для оценки характеристик активации мышц, ритмичности и частоты, могут помочь отличить эссенциальный тремор от кортикального, функционального и усиленного физиологического тремора.
Дифференциальный диагноз
| № | Тремор | Состояние активации тремора |
Область патологического вовлечения |
Частота | Критерии |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Эссенциальный | Постуральный и кинетический | Билатерально верхние конечности, возможно, в области головы, голосовых связок, нижних конечностей | 4–12 Гц | Продолжительность от 3 лет и отсутствие других неврологических признаков (дистония, атаксия или паркинсонизм) |
| 2 | Усиленный физиологический тремор | Постуральный и кинетический | Доминирующая верхняя конечность, голова, голосовые связки, язык, лицо | 4–12 Гц |
Синдром изолированного тремора, который обычно возникает без других симптомов; может быть следствием стресса, тревоги, усталости или воздействия холодной температуры |
| 3 | Изолированный тремор головы | Постуральный, уменьшается после отдыха мышц шеи | Голова | 2–5 Гц | Тремор может присутствовать в виде сгибания-разгибания («да-да»), поворотов («нет-нет») или смешанного направления; необходимо исключить признаки цервикальной дистонии (например неправильное положение или типичное уменьшение выраженности симптомов) |
| 4 | Дистонический | Возникает в области с дистонией (дистонический тремор) или в других областях (тремор, ассоциированный с дистонией) | Голова, лицо, челюсть, голосовые связки, руки | <7 Гц | Спонтанные пульсационные, ритмичные, но часто непостоянные, шаблонные движения, возникающие при сокращении затронутых дистонией мышц. Избыточные движения, зеркальные движения в пораженной области при действиях в контралатеральной здоровой стороне. Корригирующие жесты (сенсорные действия), которые позволяют за счет простых прикосновений корригировать дистонию |
| 5 | Тремор, комбинированный с паркинсонизмом | Тремор покоя, также может быть постуральным и кинетическим | Верхние конечности (асимметричный), нижние конечности, челюсть, язык и стопа | 4–7 Гц | Тремор характерно делает паузу во время перехода конечности от покоя к движению и возвращается после короткой задержки |
| 6 | Кортикальный | Постуральный и кинетический | Верхние конечности (одно-, двусторонний) | 9–18 Гц | Может сосуществовать при эпилепсии; невосприимчив к терапии; выявляются признаки очаговости при электроэнцефалографии |
Болезнь Паркинсона с преобладающим тремором действия и незначительным или отсутствующим тремором в состоянии покоя или брадикинезией можно отличить от эссенциального тремора с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием 123I-иофлупана, который оценивает распределение переносчиков дофамина.
Современная тактика лечения эссенциального тремора
1. Медикаментозное лечение
Пропранолол и примидон являются двумя соединениями с самым высоким уровнем доказательств для терапии эссенциального тремора путем уменьшения выраженности симптомов верхних конечностей.
В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что неселективный блокатор бета-адренорецепторов пропранолол является эффективным средством в дозах, варьирующихся в диапазоне от 120 до 240 мг/сут:
- в рандомизированных контролируемых исследованиях амплитуда тремора, измеренная акселерометрией, была снижена в среднем на 55%;
- побочные эффекты включают брадикардию и бронхоспазм;
- в одном небольшом рандомизированном контролируемом исследовании пропранолол длительного действия имел эффективность, аналогичную эффективности препаратов короткого действия в снижении амплитуды эссенциального тремора.
Примидон, который метаболизируется до фенилэтилмалонамида и фенобарбитала, был эффективен в дозах от 250 до 750 мг/сут:
- амплитуда тремора уменьшается на 60%, что аналогично эффекту, наблюдаемому при монотерапии пропранололом;
- ранние побочные эффекты, включая головокружение, усталость и недомогание, отмечали у 23–32% пациентов в начале лечения примидоном (в сравнении с 8% в группе пропранолола), но обычно проходили через 1–4 дня, и большинство пациентов, имевших такие эффекты, продолжали терапию.
Рандомизированное контролируемое исследование комбинированной терапии пропранололом и примидоном по сравнению с плацебо продемонстрировало эффект снижения тремора на 70%. Однако, несмотря на это, при опросе людей, получавших пропранолол или примидон, примерно половина сообщила, что они в конечном итоге прекратили прием препаратов. Наиболее вероятные причины прекращения лечения — ограниченная эффективность и неприемлемые побочные эффекты.
Имеются ограниченные данные рандомизированных контролируемых исследований в поддержку применения других лекарственных средств при эссенциальном треморе, включая топирамат, алпразолам, габапентин и другие блокаторы бета-адренорецепторов, например атенолол, надолол и соталол.
Контролируемые исследования не показали существенной пользы применения других медикаментов, включая леветирацетам, амифампридин, флунаризин, тразодон, пиндолол, ацетазоламид, миртазапин, нифедипин и верапамил.
2. Нейростимуляция и абляционная терапия
Глубокая стимуляция мозга (односторонняя и двусторонняя) и таламотомия (только односторонняя), нацеленная на таламическое ядро ventralis intermedius, используются для менеджмента эссенциального тремора, не поддающегося медикаментозному лечению:
Хотя традиционная стереотаксическая таламотомия была первым доступным интервенционным лечением при треморе, ее применение ограничено односторонними вмешательствами из-за высокого риска необратимой дизартрии или атаксии после двусторонней таламотомии.
В рандомизированном исследовании с участием пациентов с тремором глубокая мозговая стимуляция способствовала более значительным функциональным улучшениям, чем таламотомия, и приводила к меньшему количеству побочных эффектов, таких как дизартрия, нарушения чувствительности и нарушения походки. Однако через 5 лет наблюдения у половины пациентов с эссенциальным тремором, которым была назначена глубокая стимуляция головного мозга, снижался эффект, который был объяснен прогрессированием заболевания или развитием толерантности к стимуляции. Неблагоприятные явления чаще встречаются при двусторонней, чем односторонней глубокой стимуляции мозга. Нежелательные последствия глубокой стимуляции мозга могут включать обратимый стимул, вызванный стимуляцией, например дизартрию, парестезии, тонические сокращения мышц.
В 2016 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) утвердило сфокусированное ультразвуковое устройство для лечения эссенциального тремора, который не поддается медикаментозной терапии. Оно было разработано на основе результатов рандомизированного контролируемого исследования с участием 76 пациентов с эссенциальным тремором, в котором односторонняя таламическая термоабляция с помощью сфокусированного ультразвука под визуальным контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ) способствовала значительно большему снижению тремора рук и улучшению качества жизни в течение 12 мес, чем плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями сфокусированной ультразвуковой таламотомии была послеоперационная парестезия или онемение (у 38% участников) и нарушение походки (у 36%). Через 12 мес после вмешательства частота парестезии или онемения составила 14%, а степень нарушения походки — 9%.
3. Перспективные направления
Потенциальные молекулярные мишени для лечения при эссенциальном треморе включают кальциевый канал T-типа (transient — кратковременный) и рецепторы гамма-аминомасляной кислоты типа A. На основе подавляющего эффекта этанола и его предполагаемого молекулярного действия на эти мишени октиловый спирт (октанол-1) и его метаболит октановая кислота были предложены для терапии эссенциального тремора.
Хотя вентральное промежуточное ядро таламуса было основной мишенью для хирургического лечения при треморе, в качестве альтернативных мишеней предложены две области ниже таламуса — zona incerta (неопределенная зона) и prelemniscal radiation (волокна мозжечково-таламического тракта), где неконтролируемые исследования предполагают потенциальный эффект.
Новые разработки для менеджмента тремора включают стимуляцию по замкнутому циклу с использованием датчиков для мониторинга активности тремора, которые могли бы противодействовать тремору и стабилизировать мышечную активность.
Практические рекомендации
Выбор терапии первой линии (пропранолол и примидон) следует делать после изучения противопоказаний (например симптоматической брадикардии или гипотензии), а также могут учитываться предпочтения пациента после осветления побочных эффектов этих лекарств, таких как головокружение, гипотензия и седация.
Для терапии второй линии рекомендуется перейти на другой препарат первой линии, если он не противопоказан; если ни один из них не был эффективен в отдельности, можно рассмотреть комбинированную терапию.
Для пациентов с нетрудоспособностью и отсутствием адекватного ответа на фармакотерапию, которая также включает лечение препаратами с более низким уровнем доказательств эффективности (например топирамат, алпразолам или габапентин), следует рассмотреть вариант глубокой стимуляции мозга или сфокусированной ультразвуковой таламотомии после оценки возможных рисков хирургического вмешательства и потенциальной пользы.
Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.
- Haubenberger D., Hallett M. (2018) Essential Tremor. N. Engl. J. Med., 378(19): 1802–1810.
Маргарита Марчук
