Антитромбоцитарная терапия при риске повторного инсульта
Риск повторного ишемического инсульта колеблется от 3 до 15% в течение 90 дней после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки. В нескольких исследованиях было показано, что ацетилсалициловая кислота снижает риск рецидива инсульта примерно на 20%.
Ацетилсалициловая кислота уменьшает содержание тромбоксана А2 в тромбоцитах и приводит к необратимому подавлению агрегации в течение 7 сут после однократного приема. Также вещество увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X).
Клопидогрел избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов, вследствие чего угнетается активация комплекса гликопротеинов IIb/IIIa и снижается способность тромбоцитов к агрегации.
Двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой может снизить частоту рецидивов инсульта в течение первых 3 мес после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.
Описание исследования
В 269 учреждениях в 10 странах Северной Америки, Европы, Австралии и Новой Зеландии (причем большинство пациентов (82,8%) наблюдались в США) при участии более 2,5 тыс. ученых проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности тромбоцитарного ингибирования при транзиторной ишемической атаке и ишемическом инсульте в международной популяции пациентов после приема двойной антитромбоцитарной терапии по сравнению с только ацетилсалициловой кислотой. Финансирование было осуществлено Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (США). Результаты этой работы опубликованы 19 июля 2018 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).
Критерии включения пациентов:
- 3 или менее баллов по Шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS);
- транзиторная ишемическая атака высокого риска с оценкой 4 или более по шкале ABCD2 (оценивает риск повторного инсульта после транзиторной ишемической атаки на основании возраста, артериального давления, клинических особенностей, продолжительности симптомов и наличия диабета);
- отсутствие внутричерепного кровотечения или другой патологии по данным компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии.
Пациентам, принимавшим клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту, давали нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг, затем 75 мг/сут со 2-го дня по 90-й и дозу ацетилсалициловой кислоты в диапазоне от 50 до 325 мг/сут. Пациенты в группе, получавшей только ацетилсалициловую кислоту в том же диапазоне доз, принимали дополнительно плацебо, которое соответствовало внешнему виду и вкусу таблеток клопидогрела. Рекомендовалась доза ацетилсалициловой кислоты 162 мг/сут в течение 5 дней, а затем 81 мг/сут.
Результаты
Проанализированы данные 4881 пациента. Прекращение приема исследуемого препарата произошло у 29,6% пациентов в группе двойной антитромбоцитарной терапии и у 27,5% пациентов, получавших только ацетилсалициловую кислоту.
1. Риск сосудистых катастроф
Основные ишемические события произошли у 121 (5,0%)из 2432 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и у 160 (6,5%) из 2449 пациентов , получавших ацетилсалициловую кислоту (p=0,02), причем большинство событий происходило в течение первой недели после исходного события.
Ишемический инсульт, инфаркт миокарда, смерть от ишемических сосудистых катастроф или кровотечения отмечены у 141 (5,8%)пациента , получавшего клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой, и у 167 (6,8%) пациентов, получавших только ацетилсалициловую кислоту (p=0,13).
Интересно, что польза от двойной антитромбоцитарной терапии была выше в первые 7–30 дней по сравнению с 90 днями терапии (p=0,04 для 0–7 дней и p=0,02 для 0–30 дней), тогда как риск кровоизлияния при двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой был выше в течение периода 8–90 дней, чем в течение первых 7 дней (р=0,04 для 8–90 дней и р=0,34 для 0–7 дней).
2. Кровотечения
- Кровотечение произошло у 23 (0,9%) из 2432 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и у 10 (0,4%) из 2449 пациентов, получавших только ацетилсалициловую кислоту (р=0,02).
- Смерть от геморрагических сосудистых катастроф произошла у 3 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и у 2 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (0,1% в каждой группе).
- Интенсивное кровотечение возникло у 21 (0,9%) пациента группы двойной антитромбоцитарной терапии и у 6 (0,2%) пациентов группы ацетилсалициловой кислоты (р=0,003).
- Большинство основных кровотечений приходились на нефатальное и экстракраниальное (у 16 пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, и у 7 пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту).
- Незначительное кровоизлияние произошло у 40 (1,6%) пациентов группы двойной антитромбоцитарной терапии и у 13 (0,5%) участников, получавших ацетилсалициловую кислоту (р=0,002).
Исследование было остановлено после того, как лишь 84% ожидаемого числа пациентов были включены в исследование, поскольку комиссия по мониторингу данных и безопасности определила, что двойная антитромбоцитарная терапия по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на протяжении 90 дней была связана как с более низким риском серьезных ишемических событий, так и с высоким риском серьезного кровотечения.
Итоги исследования
В этом международном многоцентровом рандомизированном исследовании выявлено, что пациенты с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, которые получали комбинацию клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, имели более низкий риск серьезных ишемических событий, но более высокий риск кровоизлияния, чем пациенты, применявшие только ацетилсалициловую кислоту.
Подсчитано, что для каждой 1000 пациентов, которых лечат с применением клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение 90 дней, такой подход будет предотвращать около 15 ишемических событий и может вызвать 5 кровоизлияний.
Результаты предыдущих исследований
- В исследовании CHANCE с участием китайских пациентов отмечен риск кровотечений средней или тяжелой степени, равный 0,3% как в группе, получавшей двойную антитромбоцитарную терапию, так и в группе, получавшей ацетилсалициловую кислоту. Проверена другая комбинация: два препарата в течение первых 21 дней, затем один клопидогрел в начальной нагрузочной дозе 300 мг, а затем 75 мг/сут до 90 дня.
Интерпретация данных: меньшая нагрузочная доза или ограниченная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии могли снизить риск кровотечения в исследовании CHANCE. Кроме того, полиморфизм в гене, кодирующем CYP 2C19, который связан с неполным метаболизмом клопидогрела в его активную форму, распространен у лиц азиатского происхождения.
- В международном исследовании SOCRATES сравнили тикагрелор, ингибитор P2Y12, с ацетилсалициловой кислотой в мультинациональной популяции и не выявили различий между группами в отношении риска развития крупных сосудистых событий.
- Комбинация тикагрелора и ацетилсалициловой тестируется в исследовании THALES.
- В исследовании TARDIS исследователи сравнили комбинацию клопидогрела, ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола с одним клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой с дипиридамолом, введенными в течение 48 ч после начала ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки. Они установили, что пациенты, получившие тройную комбинацию, не имели преимуществ в отношении частоты и тяжести рецидивирующего инсульта, но имели более высокую частоту кровотечений, чем те, кто получал меньше лекарств.
- Johnston S.C., Easton J.D., Farrant M. et al. (2018) Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N. Engl. J. Med., 379(3): 215–225.
Маргарита Марчук
