Гострий лімфобластний лейкоз у дітей
Гострий лімфобластний лейкоз — одне з найбільш поширених онкологічних захворювань серед дітей. Останніми роками результати терапії хворих із цією патологією значно покращилися завдяки розробці стратегій розподілення пацієнтів на групи з урахуванням факторів ризику та генетичного аналізу. Так, при розробці групових протоколів терапії 5-річна відносна виживаність дітей з гострим лімфобластним лейкозом суттєво зросла з 57% в період 1975–1977 рр. до 92% в 2006–2012 рр. Однак лікування пацієнтів, у яких вперше діагностовано вказане захворювання, як і раніше залежить від традиційних хіміотерапевтичних препаратів, таких як вінкристин, антрацикліни, метотрексат, меркаптопурин, тіогуанін, циклофосфамід і цитарабін.
Основою генотоксичної хіміотерапії вважається індукція пошкодження ДНК швидко зростаючих клітин для досягнення критичного рівня альтерації та ерадикації клітин пухлини. Однак злоякісні клітини клонально чи епігенетично можуть набувати підвищеної здатності до відновлення ДНК та більш ефективно усувати генотоксичні пошкодження, спричинені застосуванням хіміотерапевтичних препаратів. До останнього часу дослідження репарації ДНК при гострому лімфобластному лейкозі були обмежені вивченням механізму гомологічної рекомбінації та негомологічного з’єднання кінцевих ділянок поряд з окремим дослідженнями механізмів репарації нуклеїнових основ, таких як ексцизійна репарація нуклеотидів. Згаданий механізм є універсальним напрямом серед можливостей репарації ДНК, що дозволяє усувати пошкодження, викликані дією антрациклінів, циклофосфаміду та інших середників. Цикл ексцизійної репарації нуклеотидів потребує участі 20 протеїнів для повного відновлення. Однак до цього часу роль вказаного механізму в розвитку резистентності до терапії чи рецидивів гострого лімфобластного лейкозу у дітей була вивчена недостатньо.
Відомо, що у 15–20% пацієнтів, які досягли повної ремісії, виникає рецидив захворювання. Рецидив гострого лімфобластного лейкозу є однією з основних причин летальних наслідків серед пухлинних захворювань у дітей. Рецидиви можуть виникати навіть у пацієнтів зі сприятливими прогностичними факторами на момент первинної діагностики. Проміжок часу до моменту розвитку рецидиву є важливим фактором у прогнозуванні успішності лікування рецидивуючого гострого лімфобластного лейкозу. Таким чином, виявлення пацієнтів із найвищим рівнем ризику ранніх рецидивів та більш цілеспрямоване їх лікування є пріоритетним напрямом подолання існуючої проблеми. Наразі широкого розповсюдження набуло використання цитогенетичних методів дослідження прекурсорів В-клітин. Однак роль вищезгаданого механізму ексцизійної репарації нуклеотидів залишалася невизначеною.
Ексцизійна репарація нуклеотидів як маркер прогнозування рецидиву захворювання
У новому дослідженні науковими співробітниками Фармацевтичного коледжу Південно-Східного університету (Nova Southeastern University College of Pharmacy), США, було повідомлено про те, що, перевіряючи рівень експресії генів протеїнів, які забезпечують ексцизійну репарацію нуклеотидів, дитячі онкологи зможуть визначати імовірність раннього рецидиву (менше трьох років) у пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом. Крім того, вченими було доведено, що рівень експресії вказаних генів може бути підставою для обґрунтування необхідної терапії, орієнтованої на особливості перебігу захворювання у кожного окремого пацієнта. Стаття за результатами дослідження опублікована у виданні «BMC Medical Genomics» 30 жовтня 2018 р.
Метою дослідження стало вивчення характеру експресії генів, які забезпечують реалізацію ексцизійної репарації нуклеотидів, у дітей з рецидивуючим гострим лімфобластним лейкозом шляхом вторинного аналізу інформації, а також визначення потенціалу вказаного механізму як прогностичного маркера. Вихідною тезою роботи стала ідея про те, що підвищена експресія генів механізму ексцизійної репарації нуклеотидів пов’язана з фармакологічною резистентністю та рецидивом захворювання. У ході дослідження було здійснено вторинний аналіз даних для двох груп дітей з рецидивуючим гострим лімфобластним лейкозом із порівнянням рівня генетичної експресії вказаних факторів. Порівняння було проведено між часом встановлення діагнозу та виникнення рецидиву, а також між ранніми та пізніми випадками рецидиву захворювання.
За результатами проведеного аналізу виявлено, що експресія генів, які забезпечують реалізацію механізму ексцизійної репарації нуклеотидів, значно зростала у пацієнтів, серед яких часовий проміжок між розвитком рецидиву становив ≥3 років (пізні рецидиви, р=0,007). Водночас у пацієнтів з рецидивами захворювання менше ніж через 3 роки таких змін не спостерігали (ранні рецидиви, р=0,180). Крім того, показано, що на момент встановлення діагнозу рівень експресії генів ексцизійної репарації нуклеотидів у підгрупі пацієнтів з наступними ранніми рецидивами захворювання був значно вищим порівняно з пацієнтами групи пізнього рецидиву онкологічного процесу (р<0,001). Показник експресії генів ексцизійної репарації нуклеотидів на момент встановлення діагнозу достовірно корелював із виживаністю пацієнтів без рецидивів у випадку зв’язку з прекурсором В-клітин (р<0,001).
Рівень експресії генів — основа механізму «часу ремісії»
Таким чином, отримані результати дозволили авторам дійти висновку про те, що пацієнти з гострим лімфобластним лейкозом мають більше ніж в 2 рази вищий ризик розвитку рецидиву захворювання, якщо на момент встановлення діагнозу рівень експресії генів ексцизійної репарації нуклеотидів є високим (коефіцієнт ризику 2,008; 95% довірчий інтервал 1,256–3,211). Коментуючи роботу, дослідники висловили думку про те, що показник рівня експресії генів ексцизійної репарації нуклеотидів може слугувати основою механізму «часу ремісії», відомого прогностичного фактора при гострому лімфобластному лейкозі, та маркером для обґрунтування диференційованої терапії.
- Ibrahim O.M., As Sobeai H.M., Grant S.G. et al. (2018) Nucleotide excision repair is a predictor of early relapse in pediatric acute lymphoblastic leukemia. BMC Med. Genomics, Oct. 30 [Epub. ahead of print].
Наталія Савельєва-Кулик
