Количество людей с болезнью Паркинсона удвоится в течение следующих 20 лет, и к 2040 г. во всем мире ожидается более 14 млн случаев этого заболевания. Неадекватное понимание взаимосвязи и временной последовательности факторов, вовлеченных в патогенез болезни Паркинсона, может препятствовать развитию новых методов лечения.
В ряде публикаций авторы выдвинули гипотезу о том, что у конкретного пациента или группы пациентов преобладающий патологический механизм меняется на разных этапах болезни Паркинсона. Основываясь на этой гипотезе, сформулирована новая концептуальную модель патогенеза болезни Паркинсона. Относительно лечения предлагаемая модель подразумевает, что медицинские вмешательства должны быть специфичными для стадии заболевания и персонализированными, чтобы максимизировать шансы изменения течения заболевания.
Факторы болезни Паркинсона делятся на три категории: триггеры, фасилитаторы и агграваторы.
1. Триггеры, такие как вирусные инфекции или токсины окружающей среды, вызывают повреждение мозга и / или периферических тканей. Эти факторы необходимы, но недостаточны для развития болезни Паркинсона.
2. Фасилитаторы — факторы, повышающие чувствительность клеток к токсическому воздействию триггеров и стимулирующие нейродегенеративный каскад, который может включать образование патогенного α-синуклеина.
3. Агграваторы непосредственно стимулируют нейродегенеративный процесс и часто оказывают эффект снежного кома, который усугубляет патологию и распространяет болезнь за пределы базальных ганглиев.
Клинический подход должен учитывать эти три фазы и нацеливать потенциальные методы лечения на соответствующую стадию заболевания, чтобы быть наиболее эффективными.
Триггеры
За исключением относительно редких генетических форм болезни Паркинсона, триггеры этого заболевания в основном неизвестны. При идиопатической болезни Паркинсона триггеры, как полагают, действуют за десятилетия до того, как потеря нигростриарной дофаминергической передачи сигналов достигнет уровня, необходимого для появления клинических моторных симптомов.
| № | Триггеры | Пример |
|---|---|---|
| 1 | Гастроинтестинальные нарушения микробиоты | • Увеличение Lactobacillus, Akkermansia и Bifidobacterium. • Уменьшение Prevotella, Blautia и Faecalibacterium |
| 2 | Возбудители | • Вирусы гепатита В и С • Norovirus • М. paratuberculosis |
| 3 | Загрязнение воздуха | • Твердые частицы • Угарный газ |
| 4 | Пестициды | • Ротенон • Паракват |
| 5 | Тяжелые металлы | • Железо • Медь • Марганец |
| 6 | Травма головы | • Травматическое повреждение головного мозга |
Инфекция и желудочно-кишечный микробиом
В 2003 г. ученые впервые предположили, что желудочно-кишечный тракт и обонятельная система могут быть триггерными участками в патогенезе болезни Паркинсона. Данные основаны на гистологическом наблюдении агрегатов α-синуклеина в этих местах на очень ранней стадии болезни Паркинсона и даже в случаях предположительно продромальной болезни. Желудочно-кишечная дисфункция и гипосмия являются основными признаками болезни Паркинсона, часто возникающими за годы или десятилетия до появления двигательных симптомов.
Даже распространенные желудочно-кишечные инфекции вызывают повышенный синтез α-синуклеина в желудочно-кишечном тракте, поэтому агрегаты α-синуклеина в кишечнике не специфичны для болезни Паркинсона. Именно наличие фасилитаторов обусловливает усиление синтеза агрегатов α-синуклеина и их распространение по блуждающему нерву в ствол мозга.
Кроме того, у мышей со сверхэкспрессией α-синуклеина, подвергшихся воздействию микробиоты от пациентов с болезнью Паркинсона, наблюдается обостренная двигательная дисфункция по сравнению с мышами, получавшими микробиоту от здоровых доноров, что подтверждает роль кишечной микробиоты в качестве потенциального триггера болезни Паркинсона.
Таким образом, дисбактериоз кишечника и/или избыточный бактериальный рост, наряду с повышенной кишечной проницаемостью, могут вызывать системное воспаление, которое может распространяться на центральную нервную систему через кровообращение и несколько нервных путей.
Последствия желудочно-кишечного дисбиоза могут быть опосредованы эндогенными воспалительными факторами или метаболитами (например короткоцепочечные жирные кислоты и метаболиты триптофана), непосредственно продуцируемыми кишечными бактериями. Такие метаболиты могут модифицировать активность мозга путем регуляции функции периферических иммунных клеток и/или посредством активации блуждающего нерва либо напрямую (например вызывать нервные реакции), либо косвенно (например посредством передачи сигналов энтероэндокринными клетками).
Пестициды
Эпидемиологические исследования связывают воздействие пестицидов с повышенным риском развития болезни Паркинсона. Результаты недавно проведенного метаанализа свидетельствуют о том, что воздействие нескольких распространенных пестицидов связано с ≥50% повышенным риском развития этого заболевания.
Пестициды могут запускать патогенез болезни Паркинсона через несколько возможных механизмов, включая ингибирование митохондриального комплекса I, индуцирование окислительного стресса, стимуляцию воспаления и фибриллизацию α-синуклеина.
Дофаминергические нейроны с мутацией SNCA-A53T демонстрируют нарушение антероградного митохондриального транспорта при воздействии одобренных пестицидов. Эти данные подтверждает концепцию, что триггеры (пестициды) в комбинации с фасилитатором (мутация) приводят к развитию заболевания.
Фасилитаторы
Развитие болезни Паркинсона может зависеть от одновременного появления триггера и фасилитатора; однако также возможно, что триггер предшествует действию фасилитатора на несколько лет. Например патогенное (триггерное) воспаление в кишечнике, приводящее к локализованному накоплению α-синуклеина и их агрегации в кишечных нервах, может запустить болезнь Паркинсона лишь спустя годы, после того как начнется возрастное изменение клеточного гомеостаза и лизосомальной функции (фасилитаторы), что обусловливает распространение агрегатов α-синуклеина в ствол мозга.
Системное воспаление
Известно, что на молекулярном уровне медиаторы воспаления способствуют агрегации α-синуклеина. Примечательно, что биопсия толстой кишки у пациентов с болезнью Паркинсона демонстрирует повышенные уровни мРНК для синтеза провоспалительных цитокинов и глиальных маркеров. Кроме того, у лиц с воспалительным заболеванием кишечника чаще возникает болезнь Паркинсона.
Системное воспаление при этом заболевании проявляется повышением интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и C-реактивного белка в сыворотке крови, которые коррелируют с выраженностью заболевания. Поскольку сахарный диабет 2-го типа сочетается с системным воспалением, существует повышенный риск развития болезни Паркинсона среди людей, у которых развивается диабет 2-го типа, особенно в возрасте 25–44 лет.
Митохондриальная дисфункция
У пациентов с болезнью Паркинсона отмечают снижение активности митохондриального комплекса I в черной субстанции, скелетных мышцах и тромбоцитах. Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что митохондриальная дисфункция приводит к хронической продукции активных форм кислорода и окислительному стрессу, обусловливает как агрегацию α-синуклеина, так и непосредственно вызывает нейродегенерацию.
Генетические посредники
Наследственная болезнь Паркинсона составляет только 5–10% всех случаев, при этом мутации по меньшей мере в 15 генах определены как причины относительно редких моногенных форм заболевания.
Мутация G6055A (G2019S) повышает активность богатой лейцином повторной киназы-2 (leucine-rich repeat kinase 2 — LRRK2) и снижает активность глюкоцереброзидазы (glucocerebrosidase — GBA). Макрофаги, моноциты и нейтрофилы экспрессируют высокие уровни LRRK2, поскольку он способствует защите от патогенов. Следовательно, люди с данной мутацией могут быть более восприимчивы к вирусным или бактериальным инфекциям, включая названные в триггерных факторах болезни Паркинсона.
Кроме того, LRRK2 идентифицирован как основной ген восприимчивости к болезни Крона, которая связана с глубоким трансмуральным воспалением. Данная мутация также изменяет везикулярный перенос, функцию митохондрий, синтез белка, динамику цитоскелета и функции аутофагии, которые при нарушении могут способствовать развитию болезни Паркинсона.
Агграваторы
Агграваторы — факторы, которые могут влиять на скорость прогрессирования, ускоряя дисфункцию нейронов и/или способствуя распространению патологии α-синуклеина.
Нарушение аутофагии
Нарушение лизосомальной аутофагии может усугубить прогрессирование нейропатологии путем повышения уровня внеклеточных агрегатов α-синуклеина и ускорения межклеточного распространения α-синуклеина. Следовательно, улучшение лизосомальной функции и усиление аутофагии считаются персективными терапевтическими стратегиями в попытках замедлить прогрессирование болезни Паркинсона.
Нейровоспаление
Нейровоспаление тесно связано с нейродегенеративными заболеваниями и часто характеризуется активацией глиальных клеток и сверхэкспрессией провоспалительных медиаторов. Роль нейровоспаления при болезни Паркинсона подтверждается наличием активированной микроглии в черной субстанции пациентов с этой болезнью.
Практическая значимость
Новая концептуальная модель триггеров, фасилитаторов и агграваторов в развитии болезни Паркинсона основана на ранее предложенных гипотезах и результатах исследований. Широкий спектр различных комбинаций факторов в этих трех категориях может объяснить некоторые клинические различия, наблюдаемые у пациентов с болезнью Паркинсона, включая их симптоматику, скорость прогрессирования и реакцию на лечение.
Фармакологические методы лечения, направленные на замедление или остановку прогрессирования болезни Паркинсона, следует назначать на соответствующей стадии заболевания. Например, медикаментозная коррекция, нацеленная на чужеродные патогены, вряд ли будет влиять на прогрессирование заболевания после того, как процесс развития болезни Паркинсона уже начался.
Если мутации LRRK2 и GBA играют роль посредников, ингибирование активности LRRK2 или усиление активности GBA может быть наиболее эффективным на продромальных или ранних стадиях болезни Паркинсона, когда фасилитаторы наиболее активны. Наилучшим подходом может быть комбинированная терапия, направленная на множественные цели (например нейровоспаление и нарушение аутофагии); однако фасилитаторы необходимо применять во время соответствующей временной фазы, в которой активен данный фактор.
- Baltazar M.T. et al. (2014) Pesticides exposure as etiological factors of Parkinson’s disease and other neurodegenerative diseases — a mechanistic approach. Toxicol. Lett., 230: 85–103.
- Bonaz B. et al. (2018) The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis.Front. Neurosci., 12: 49.
- Braak H. et al. (2003) Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging., 24: 197–211.
- Gunnarsson L.G., Bodin L. (2017) Parkinson’s disease and occupational exposures: a systematic literature review and meta-analyses.Scand. J. Work Environ. Health., 43: 197–209.
- Johnson M., Stecher B., Labrie V. et al. (2018) Triggers, Facilitators, and Aggravators: Redefining Parkinson’s Disease Pathogenesis. Trends in neurosciences (DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins).
- Sampson T.R. et al. (2016) Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell, 167: 1469–1480.
- Stykel M.G. et al. (2018) Nitration of microtubules blocks axonal mitochondrial transport in a human pluripotent stem cell model of Parkinson’s disease. FASEB J., 32: 5350–5364.
Маргарита Марчук
