Чем опасны генетические рекомбинации?
Уникальность структуры и функциональности головного мозга человека закодированы постоянством генома. Ранее высказывались предположения о том, что рекомбинации соматических генов, изменяющие последовательность нуклеотидов ДНК и формирующие молекулярное разнообразие, теоретически могут вносить изменения в генетический код. Однако доказательства, подтверждающие такие изменения на уровне структур мозга, до настоящего времени не были документированы. В недавнем исследовании, результаты которого представлены в издании «Nature» 21 ноября 2018 г., обосновано наличие функциональной взаимосвязи между энзимами вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и развитием нейродегенеративных изменений на уровне активации гена — предшественника бета-амилоида (amyloid precursor protein — APP). Учитывая подобные выводы, авторы выдвинули предположение о возможности применения антиретровирусной терапии при таких распространенных нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера — одна из наиболее распространенных форм деменций. В настоящее время данное заболевание лишь в США занимает 6-е место среди причин смертности, тогда как эффективная терапия, исключая симптоматическую, все еще не разработана. Поиски новых возможностей лечения и профилактики сосредоточены в различных направлениях. Примером одного из них является изучение потенциала генно-инженерных технологий и возможностей их применения для воздействия на локусы предшественника бета-амилоида APP. Известно, что ген APP кодирует белок, называемый амилоидным предшественником, и представлен в различных тканях и органах, включая головной и спинной мозг. Несмотря на то что роль белка АРР до конца не изучена, ранее установлено наличие взаимосвязи между мутациями данного генетического локуса и риском раннего дебюта болезни Альцгеймера. В частности, более 50 различных мутаций в гене APP могут активировать нейродегенеративный процесс, формируя до 10% случаев раннего начала болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера и антиретровирусная терапия
В исследовании ученых Института медицинских открытий (Medical Discovery Institute), США, и Медицинской школы Калифорнийского университета (School of Medicine, University of California), США, представлены результаты, согласно которым фермент, опосредующий инфицирование клеток ВИЧ, также инициирует процессы рекомбинации гена APP. Это, в свою очередь, формирует тысячи новых генетических копий в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера. Описанные результаты, по мнению исследователей, не только объясняют механизм активации АРР с последующим токсическим накоплением бета-амилоида, что является отличительной чертой болезни Альцгеймера, но и принципиально изменяют взгляд на понимание этиопатогенетических основ болезни Альцгеймера.
При этом наиболее важным выводом является то, что антиретровирусная терапия, применяемая в настоящее время в лечении пациентов с ВИЧ, может быть обоснована в терапевтических стратегиях нейродегенеративных заболеваний. В ходе исследования рекомбинация генов выявлена как физиологический процесс, отмечаемый в тканях головного мозга, а также в условиях инициации болезни Альцгеймера. Проанализировав более 100 образцов тканей, измененных нейродегенеративным процессом, исследователи также выявили непропорционально выраженные модуляции в числе генетических вариаций АРР по сравнению с неизмененными тканями. Подтверждением новых данных, по словам ученых, служат сведения о том, что у лиц пожилого возраста с ВИЧ, применяющих антиретровирусные препараты, как правило, не развивается когнитивный дефицит, обусловленный нейродегенеративными изменениями.
Новые перспективы исследований
В заключение авторы отметили, что полученные данные о взаимосвязи патогенеза двух состояний на уровне энзимного влияния, позволяют с уверенностью предположить успешность применения антиретровирусной терапии, направленной на блокирование активности обратной транскриптазы.
Кроме того, исследователи подчеркнули, что рекомбинации гена APP при болезни Альцгеймера могут стать основанием для развития множества иных генотоксических изменений. В целом новые данные смещают акценты этиологических представлений о развитии болезни Альцгеймера. «Мы надеемся изучить генетические рекомбинации, оперируя большим фактическим материалом, а также сосредоточить внимание на других нейродегенеративных и неврологических заболеваниях, одновременно используя эти данные для разработки эффективных методов лечения на основе рекомбинацию генов», — сообщили авторы.
- Lee M.-H., Siddoway B., Kaeser G.E. et al. (2018) Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons. Nature, 563: 639–645.
- Sandoiu A. (2018) Alzheimer’s may soon be treated with HIV drugs. Medical News Today, Nov. 26.
Наталья Савельева-Кулик
