Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции у людей пожилого возраста. По мере прогрессирования болезни люди теряют способность запоминать, общаться, ясно мыслить и принимать активное участие в повседневной жизни.
Данная патология головного мозга включает прогрессирующую потерю нейронов и развитие в мозге амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. При болезни Альцгеймера одним из изменений в мозге является уменьшение числа холинергических нейронов, которые передают сигналы за счет высвобождения ацетилхолина. Симптоматическим лечением болезни Альцгеймера является усиление холинергической нейротрансмиссии в головном мозге путем блокирования действия фермента, ответственного за разрушение ацетилхолина. Это может быть достигнуто группой препаратов, известных как ингибиторы холинэстеразы. Тем не менее ацетилхолин также присутствует и в других синапсах в организме, поэтому лекарственные средства этого типа могут иметь нежелательные эффекты.
Донепезил получил одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) в 1996 г. и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 1997 г. В большинстве стран он одобрен для терапии легкой или умеренной деменции из-за болезни Альцгеймера. Однако в нескольких странах, включая США, Канаду и Японию, он также одобрен для использования при тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Также доступны два других ингибитора холинэстеразы (ривастигмин и галантамин).
Цели анализа
В связи с одобрением донепезила для использования в более чем 90 странах, включая все государства — члены Европейского Союза и США, важно оценить безопасность и эффективность данного препарата в рамках систематического обзора. Исходя из этого, целью анализа, проведенного учеными Великобритании и опубликованного 18 июня 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews), являются оценка клинической эффективности и безопасности донепезила у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, а также сравнение эффективности и безопасности различных доз этого лекарственного средства для формирования оптимальных клинических рекомендаций.
Источники данных и критерии отбора для анализа
В группу информационных обзоров были включены: Кокрейновская группа по изучению деменции и когнитивного улучшения (Dementia and Cognitive Improvement Group), MEDLINE, Embase, PsycINFO и ряд других источников. Участниками исследований стали лица с установленным диагнозом болезни Альцгеймера на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра, Диагностического и статистического справочника по психическим расстройствам 4-го издания (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — DSM IV) и Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта — Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke — Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association — NINCDS-ADRDA).
В этот обзор включены только рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых лечение различными дозами донепезила осуществлялось у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией из-за болезни Альцгеймера в течение 12 нед или более.
Тридцать исследований с участием 8257 участников соответствовали критериям включения в обзор, из которых 28 исследований сообщили о достаточных данных для метаанализа. Большинство исследований длились шесть месяцев или меньше. Только одно небольшое исследование длилось 52 нед. В исследованиях тестировали главным образом капсулы донепезила в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут. В двух исследованиях изучали пероральную форму с медленным высвобождением, которая содержала 23 мг действующего вещества. Участники 21 исследования имели легкую и умеренную степень деменции, 5 — среднюю и тяжелую, 4 — тяжелую степень. Семнадцать исследований финансировались за счет компании — производителя препарата, четыре исследования — независимо от производителя, в девяти исследованиях не было информации об источнике финансирования.
Результаты анализа эффективности донепезила
Когнитивные функции
Метаанализ выявил преимущества в отношении когнитивной функции, измеренной с помощью шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale — ADAS-Cog), при применении более высокой дозы донепезила по сравнению с плацебо на протяжении 12 и 24 нед терапии.
Краткая оценка когнитивных функций (Mini-Mental State Examination — MMSE) показала сходные результаты в пользу донепезила в более высокой дозировке по сравнению с плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед терапии, а также донепезила в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед.
Метаанализ выявил пользу в отношении когнитивной функции, которая была измерена с помощью шкалы оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (Severe Impairment Battery — SIB), благодаря приему донепезила в низкой и более высокой дозе на протяжении 24 нед.
Деятельность в повседневной жизни
Выявлено одно исследование для оценки деятельности в повседневной жизни с использованием шкалы оценки прогрессирующего ухудшения (Progressive Deterioration Scale — PDS). Доза в 10 мг/сут донепезила показала преимущество по сравнению с плацебо в течение 52 нед терапии (MD 3,80; 95% доверительный интервал 1,70–5,90; p=0,0004; 1 исследование, 276 участников).
В двух других исследованиях активность в повседневной жизни оценивалась с использованием шкалы оценки нетрудоспособности при деменции (Disability Assessment in Dementia — DAD) и шкалы инструментальной активности в повседневной жизни/шкалы оценки способности к самообслуживанию (Instrumental Activities of Daily Living — IADL). Выявлены доказательства пользы 10 мг/сут донепезила в течение 24 нед.
Поведенческие симптомы
В пяти исследованиях оценивали поведенческие нарушения по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric inventory — NPI) и не выявили доказательств пользы препарата.
Неблагоприятные явления
Донепезил, по-видимому, имеет низкую частоту развития серьезных побочных эффектов. В более ранних исследованиях использовали короткий период титрования в течение одной недели по 5 мг/сут, прежде чем перейти к дозе 10 мг/сут, но в дальнейших исследованиях использовался четырехнедельный период титрования, как рекомендовано производителем. В исследованиях сообщалось о возникновении 53 различных побочных эффектов, включая тошноту, рвоту и диарею. Их появление связано с применением дозы донепезила 10 мг/сут по сравнению с 5 мг/сут или плацебо.
Тяжелые побочные эффекты
Метаанализ исследований не показал разницы между группами, принимавшими донепезил в дозе 5 мг/сут и плацебо, 10 мг сут и плацебо на протяжении 12 и 24–26 нед, но продемонстрировал риск при приеме 10 мг/сут в течение 52 нед.
Смертность
Метаанализ случаев летальности не показал разницы между группами, принимавшими донепезил 5 мг/сут и плацебо, 10 мг/сут и плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед.
Клинические рекомендации по применению донепезила
Согласно выводам исследователей, предоставлены доказательства того, что люди с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, принимавшие донепезил в течение 12 или 24 нед, получают небольшие преимущества относительно когнитивной функции и активности в повседневной жизни. Имеются некоторые данные о том, что применение донепезила не является ни более, ни менее дорогостоящим по сравнению с плацебо при оценке общих затрат на ресурсы здравоохранения.
Подчеркивается, что положительный эффект приема донепезила в дозе 23 мг/сут не превышал эффективность приема 10 мг/сут, а польза препарата в дозе 10 мг/сут оказалась незначительно выше, чем при дозе 5 мг/сут. При этом важно отметить, что показатели самостоятельной отмены приема лекарственного средства и развития побочных эффектов до окончания лечения прямо пропорциональны дозировке препарата.
- Birks J.S., Harvey R.J. (2018) Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst. Rev., June. 18, 6: CD001190.
Маргарита Марчук
