Актуальность
Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа — аутосомно-доминантное нейродегенеративное наследственное заболевание, обусловленное мутациями генетического локуса Ataxin-7. По статистическим данным, распространенность заболевания составляет около 1:500 000 в популяции. Указанная патология клинически характеризуется нарушениями координации, равновесия, речевыми расстройствами, а также дегенеративными изменениями в сетчатке, постепенно приводящими к полной утрате зрения. До настоящего времени терапия, способная замедлить или предотвратить прогрессирование клинических симптомов заболевания, не разработана.
В недавнем исследовании, проведенном сотрудниками кафедры неврологии Медицинской школы Дьюкского университета (Duke University School of Medicine), США, представлена инновационная стратегия лечения нарушений зрения при спиноцеребеллярной атаксии 7-го типа. Разработанный подход опирается на ингибирование мутантного гена Ataxin-7 в сетчатке с применением генетической технологии антисмысловых олигонуклеотидов (antisense oligonucleotides — ASOs). Результаты работы позволяют предполагать, что новая форма терапии может остановить или даже обратить вспять прогрессирующие патологические изменения, которые до настоящего времени являлись причиной неизбежной утраты зрения. Описанный целевой подход в терапии дает надежду людям, живущим со спиноцеребеллярной атаксией, представляя новую форму патогенетической терапии при генетических заболеваниях. Статья опубликована в издании «Science Translational Medicine» 31 октября 2018 г.
Материалы и результаты исследования
ASOs — искусственно синтезированные либо природные нуклеотиды, комплементарные фрагментам матричной цепи РНК, способные к формированию гибрида и блокированию естественной трансляции данной РНК на рибосомах. Подобное ингибирование в отличие от выключения активности генетического локуса или деградации РНК при ее интерференции обратимо и связано с продолжительным присутствием ASOs.
Известно, что генетический профиль при спиноцеребеллярной атаксии 7-го типа характеризуется наличием повторов триплетов CAG в локусе Ataxin-7. Указанные повторы служат причиной экспрессии мутантных форм протеина Ataxin-7, характеризующихся наличием расширений в участках глутамина. Это приводит к нарушениям комплектации конечной структуры протеинов, которые накапливаются в нейронах сетчатки, приводя к их деградации.
В поисках новых возможностей лечения генетических следствий указанного заболевания коллективом ученых под руководством Альберта Р. Ла Спада (Albert R. La Spada) предпринята попытка применения терапии на основе ASOs. В данном случае ASOs представляли собой искусственно синтезированные одноцепочечные фрагменты ДНК, сочетающиеся с последовательностями РНК на основе избытка CAG-повторов в генетическом локусе Ataxin-7. Такие характеристики позволяли идентифицировать и разрушать РНК до начала кодирования мутантных протеинов, что приводило бы в дальнейшем к их накоплению и утрате зрения.
Исследовательской группой синтезированы ASOs, комплементарные РНК в локусах Ataxin-7 у мышей с моделированным заболеванием. На последующем этапе работы лабораторным грызунам ASOs вводили интравитреально в один глаз и солевой раствор — в другой. По прошествии 4 и 6 нед наблюдения учеными зафиксированы значимые улучшения зрительной функции глаз на фоне применения ASOs по сравнению с контролем.
Также команда ученых провела офтальмологические исследования двух пациентов со спиноцеребеллярной атаксией 7-го типа с целью отслеживания прогрессирующих изменений при дегенерации сетчатки и уточнения особенностей патогенеза.
В целом результаты исследования, проведенного на модели заболевания у лабораторных мышей, показали, что интравитреальные инъекции ASOs, мишенью которых в сетчатке являлись мутантные формы генетических локусов Ataxin-7, уменьшали экспрессию измененных протеинов, способствуя сокращению клинических проявлений заболевания и предотвращая утрату зрения животными. Итоги экспериментальных наблюдений позволили авторам обосновать идею эффективности целевой терапии с применением ASOs при лечении дегенерации сетчатки у пациентов со спиноцеребеллярной атаксией 7-го типа.
Выводы
В заключение авторы отметили, что применение технологий ASOs представляет многообещающий подход, поскольку они непосредственно нацелены на мутантные протеины до начала их экспрессии. Примером подобных стратегий может служить терапия пациентов с ранней спинальной мышечной атрофией, основанная на применении нусинерсена и показавшая свою эффективность, предотвращая утрату моторных нейронов и улучшая клиническое состояние пациентов. Спиноцеребеллярная атаксия 7-го типа является редким заболеванием, обусловленным накоплением аномальных протеинов, подобно тому, как это происходит при болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера. «Разрабатывая терапевтические технологий ASOs для предотвращения дегенерации сетчатки при спиноцеребеллярной атаксии, мы не только создаем мощную терапию редкого заболевания, но также получаем возможность оценить эту стратегию в доступной системе с потенциалом контроля реакций на лечение», — отметил доктор А.Р. Ла Спада.
- Duke Department of Neurology (2018) New study offers hope for patients suffering from a rare form of blindness. ScienceDaily, Nov. 1.
- Niu C., Prakash T.P., Kim A. et al. (2018) Antisense oligonucleotides targeting mutant Ataxin-7 restore visual function in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 7. Sci. Transl. Med., Oct. 31 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
