Фототерапия и/или желтуха может быть причиной бронхиальной астмы?
Бронхиальная астма является одним из самых распространенных заболеваний в педиатрической практике с не до конца уточненной этиологией, при этом распространенность этой патологии продолжает повышаться во всем мире. Очевидно, существует генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы, а также установлена взаимосвязь с загрязнением окружающей среды, аллергенами, воспалительными медиаторами и клеточным ответом, которые играют ключевую роль в патогенезе заболевания. Реактивные формы кислорода, которые возникают вследствие клеточного метаболизма и воздействия поллютантов окружающей среды, приводят к развитию окислительного повреждения, а также обострению и усугублению симптоматики бронхиальной астмы.
В ранее проведенных обсервационных исследованиях ученые выявили взаимосвязь между гипербилирубинемией и/или фототерапией с бронхиальной астмой у детей. Однако ни один из авторов этих исследований не проанализировал фактические уровни билирубина в крови — все полагались только на фактическую диагностику желтухи. Поскольку фототерапия является основным методом лечения пациентов с неонатальной желтухой, трудно выявить отличия между эффектами фототерапии и желтухи в отношении риска развития бронхиальной астмы. Лишь в результатах одного из исследований ранее было указано, что у младенцев с наивысшими уровнями общего билирубина в крови с большей вероятностью могут диагностировать бронхиальную астму до достижения ими возраста 7 лет по сравнению с участниками исследования с самыми низкими уровнями билирубина в крови.
Цель, дизайн и методы исследования
В связи с этим ученые Соединенных Штатов Америки (США) провели ретроспективное когортное исследование младенцев, рожденных не ранее 35 нед гестационного возраста, с целью количественной оценки ассоциаций между гипербилирубинемией, фототерапией и риском развития бронхиальной астмы у детей. Результаты этой работы опубликованы 12 сентября 2018 г. в журнале «Pediatrics». Отмечается, что с учетом критериев включения и исключения в исследовании приняли участие 109 212 детей. При этом ученые оценили следующие переменные: возраст матерей; этническую и/или расовую принадлежность матерей; пол новорожденного; гестационный возраст; массу тела младенца при рождении; показатель по шкале Апгар; год и место рождения; анамнез по поводу бронхиальной астмы.
Результаты
Из 109 212 детей в исследуемой когорте 16,7% (18 205) имели максимальный уровень общего билирубина в крови ≥15 мг/дл, а 4,7% (4865) — ≥18 мг/дл. Фототерапию проводили у 11,5% (12 533) детей. Средний возраст участников при последнем наблюдении составил 4,4 года. В настоящем исследовании 4854 (4,4%) ребенка соответствовали критериям бронхиальной астмы (показатель заболеваемости: 18,4 на 1000 человек). Средний возраст детей на момент установления диагноза бронхиальной астмы составил 3,6 года. Наивысшая заболеваемость бронхиальной астмой выявлена в когорте пациентов с уровнями общего билирубина в крови в диапазоне 9–17,9 мг/дл по сравнению с более низкими или высокими показателями. При этом не выявлено никакой взаимосвязи фототерапии с риском развития бронхиальной астмы.
Несмотря на выявление взаимосвязи между умеренно повышенными уровнями общего билирубина в крови и риском развития бронхиальной астмы у детей, возникает вопрос, является ли эта ассоциация причинной. Несомненно, существует различной степени выраженности взаимосвязь, поскольку выявленная закономерность наблюдается в различных популяциях (Швеция, Тайвань, Китай, США). Но существует ли какое-либо биологическое объяснение, каким образом гипербилирубинемия или фототерапия могут привести к развитию бронхиальной астмы? In vivo билирубин играет важную роль в качестве антиоксиданта, однако при высоких его уровнях (>20 мг/дл) в крови этот эффект утрачивается. Возможно, возникающий дисбаланс между окислителями и антиоксидантами может приводить к развитию воспалительных реакций, в том числе и со стороны дыхательных путей, что ассоциировано с возникновением бронхиальной астмы. Полученные результаты отчасти не согласуются с этим предположением, поскольку в таком случае наивысшие уровни общего билирубина в крови были бы ассоциированы с наивысшим риском развития бронхиальной астмы. Более того, в таком случае столь кратковременное воздействие повышенных уровней билирубина в крови должно приводить к столь значимому повреждению, которое могло бы стать причиной развития бронхиальной астмы годы спустя, что кажется маловероятным.
Существует предположение, что билирубин может оказывать влияние на иммунную систему. Отмечается, что неконъюгированный билирубин может нарушать баланс Т-хелперов, смещая его со стороны Т-хелперов 1-го типа в сторону Т-хелперов 2-го типа посредством ингибирования продукции интерлейкина-2. При этом преобладание Т-хелперов 2-го типа ассоциировано с развитием аллергии и бронхиальной астмы, а интерлейкин-2 необходим для развития и поддержания Т-регуляторных клеток, которые играют важную роль в регуляции иммунологических процессов в периферической чувствительности к аллергенам.
В таком случае, если гипербилирубинемия может быть задействована в патогенезе бронхиальной астмы, может ли данный эффект быть модифицирован путем вмешательства? Никаких различий в риске развития бронхиальной астмы не выявлено между младенцами, которые подвергались или не подвергались фототерапии. Однако этот ответ может быть неполным, поскольку повышенный риск развития бронхиальной астмы выявлен только при умеренной гипербилирубинемии, к тому же многие младенцы могут иметь хоть и повышенные (в том числе и ассоциированные с повышенным риском развития бронхиальной астмы) уровни общего билирубина в крови, но все же недостаточные для инициации фототерапии согласно рекомендациям Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics). А поскольку не обнаружена взаимосвязь между наивысшими уровнями общего билирубина в крови и риском развития бронхиальной астмы, то и предотвращение гипербилирубинемии с помощью фототерапии может не оказывать никакого влияния на риск развития бронхиальной астмы, если только вмешательство не инициируется при более низких (ассоциированных) пороговых значениях.
Указывается, что наиболее вероятным альтернативным объяснением выявленной взаимосвязи является генетическая предрасположенность как к умеренной гипербилирубинемии, так и к бронхиальной астме, при этом потенциальным примером является полиморфизм гена глутатион-S-трансферазы, мутации в котором ассоциированы как с желтухой новорожденных, так и с бронхиальной астмой. Возможное объяснение того, почему ассоциация наблюдается между умеренным, а не более высоким уровнем общего билирубина в крови и бронхиальной астмой, может относиться непосредственно к этиологии гипербилирубинемии. Умеренная гипербилирубинемия может быть связана с полиморфизмами в гене глутатион-S-трансферазы, тогда как более выраженная гипербилирубинемия чаще развивается при несовместимости групп крови по системе ABO, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или сепсисе. Другое объяснение может заключаться в том, что существует два противоречивых механизма. То есть полагается, что билирубин может быть одновременно и причиной развития заболеваний, и протекционным фактором при разных его концентрациях в крови, причем на уровне >18 мг/дл защитный механизм начинает преобладать над причинным.
Заключение
Подводя итоги, исследователи пришли к выводам, что взаимосвязь между умеренной гипербилирубинемией и бронхиальной астмой существует. Выявленные ассоциации вряд ли являются причинными, поскольку не обнаружена прямая либо обратная взаимосвязь между уровнями общего билирубина в крови и риском развития бронхиальной астмы. Наиболее вероятным объяснением этого явления может быть генетический полиморфизм, который может одновременно быть ассоциированным как с бронхиальной астмой, так и умеренной гипербилирубинемией. Важно отметить, что, согласно результатам настоящего исследования, фототерапия не модифицирует риск развития бронхиальной астмы.
- Kuzniewicz M.W., Niki H., Walsh E.M. et al. (2018) Hyperbilirubinemia, Phototherapy, and Childhood Asthma. Pediatrics, Sep. 12 [Epub. ahead of print].
Олег Мартышин
