Актуальность
Дофаминовые D2-рецепторы являются важной мишенью в лечении распространенных нейропсихиатрических расстройств, например болезни Паркинсона и шизофрении. Однако до настоящего времени разработке новых стратегий терапии препятствовало неполное понимание нюансов процесса передачи сигналов через D2-рецепторы in vivo, а также механизмов этой взаимосвязи с лечебными и побочными эффектами фармакологических препаратов.
В недавней работе, опубликованной изданием «Molecular Psychiatry» 17 августа 2018 г., научными сотрудниками Колумбийского университета (Columbia University), США, представлено новое понимание процессинга импульсов при участии D2-рецепторов. По мнению авторов, эти данные могут стать следующим шагом на пути разработки целевой терапии нейропсихиатрических заболеваний.
Материалы и методы исследования
Дофаминовые рецепторы центральной нервной системы играют ведущую роль в физиологии различных нервных процессов, включая контроль моторики, обучение и память, а также функционирование системы вознаграждения. Целью настоящего исследования стало уточнение функций D2-рецепторов.
Известно, что действие фармакологических препаратов, применяемых для лечения таких заболеваний, как болезнь Паркинсона и шизофрения, основано на блокировании или активации указанных рецепторов в решении проблемы их дисфункции. Однако применение антипсихотических препаратов, нацеленных на D2-рецепторы, может иметь ряд нежелательных побочных эффектов, включая увеличение массы тела, непроизвольные движения, снижение мотивации.
Ранее уже было известно, что D2-рецепторы функционируют, направляя сигналы по двум основным путям: посредством активации G-белков либо вне зависимости от сигналов, связанных с этими протеинами. По результатам недавних исследований опиоидных рецепторов выдвинута гипотеза о возможности поддержания терапевтических эффектов, избегая при этом отрицательных влияний, таких как угнетение респираторных функций, путем избирательной активации сигнального пути, связанного с G-протеином.
Взяв за основу эти данные, в новом исследовании ученые сосредоточили внимание на эффектах избирательной активации в отношении D2-рецепторов с последующей оценкой вероятности развития дифференцированных поведенческих реакций и возможностей разработки усовершенствованных антипсихотических препаратов с меньшим количеством побочных эффектов.
Для того чтобы проследить разницу в регуляции поведенческих реакций, проведено наблюдение за лабораторными животными с модифицированными D2-рецепторами, функционирующими исключительно по принципу блокирования известного сигнального пути. В результате установлено, что у таких животных активность мутантных D2-рецепторов позволяла восстановить моторную функцию так же, как и функционирование неизмененных рецепторных образований. Однако функции мотивации активировались лишь при функционировании D2-рецепторов исходного типа. Эти результаты позволили ученым сделать вывод о том, что активационная составляющая мотивации, которая усиливает моторику, регулируется другим внутриклеточным механизмом, отличающимся от компонента, связанного с вознаграждением. Так, для первых является достаточным поступление сигналов о блокировании, тогда как последние требуют активации G-белков.
Выводы
Подводя итоги работы, авторы отметили, что полученные результаты демонстрируют захватывающие возможности того, как терапевтические подходы, нацеленные на сигнальные пути D2-рецепторов, могут быть не только эффективны в лечении тех или иных нейропсихиатрических состояний, но и в известной степени безопасны относительно развития некоторых побочных эффектов у пациентов, принимающих препараты более широкого спектра действия.
- Columbia University Irving Medical Center (2018) Neuropsychiatric disorders: Dopamine study offers hope for improved treatments. ScienceDaily, Sep. 4.
- Donthamsetti P., Gallo E.F., Buck D.C. et al. (2018) Arrestin recruitment to dopamine D2 receptor mediates locomotion but not incentive motivation. Mol. Psychiatry, Aug. 17 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
