Актуальность
Варианты кодирования генетической информации являют пример множества сильных связей между генотипом и фенотипом. Однако подобные ассоциации характеризуются межличностными различиями эффектов, получившими название переменной пенетрации.
Материалы и результаты исследования
В новом исследовании, проведенном сотрудниками Нью-Йоркского геномного центра (New York Genome Center), США, и Колумбийского университета (Columbia University), США, выявлен молекулярный механизм явления переменной пенетрации. В статье, опубликованной в издании «Nature Genetics», авторы представили доказательства модифицированной пенетрации — регуляции активности генов в результате их вариативности. Результаты исследования позволили ученым провести параллели между явлением модифицированной пенетрации и конкретными заболеваниями, идентифицируемыми на уровне генома, что, по мнению авторов, могло бы иметь далеко идущие следствия для понимания и прогнозирования степени тяжести серьезных нарушений, таких как онкопатология и расстройства аутистического спектра.
Руководитель исследования, доцент кафедры системной биологии Колумбийского университета Туули Лаппалайнен (Tuuli Lappalainen) отметил, что развитие у человека тех или иных заболеваний, как правило, определяется сочетанием их регуляторных и кодирующих генетических вариантов, а не только одного или другого из указанных факторов. При этом в большинстве предыдущих исследований основное внимание уделялось либо поиску вариантов кодирования, либо вариантам регулирования, оказывающим влияние на развитие патологий.
Явление переменной пенетрации имеет давнюю историю изучения в прогнозировании тяжести заболеваний даже в отношении заболеваний с выраженной генетической взаимосвязью.
Командой исследователей разработана модифицированная гипотеза о пенетрантности в связи с идеей о том, что варианты генов-активаторов также могут играть роль в явлении модификации вариантов кодирования для одного и того же гена.
В качестве первого теста предложенной гипотезы ученые провели анализ данных из проекта «Генотипическая тканевая экспрессия» (Genotype-Tissue Expression — GTEx) — большого каталога генетических вариантов, оказывающих влияние на экспрессию генов у людей, — для оценки взаимодействия регуляторных и кодирующих вариантов в популяции. В результате выявлено возрастание комбинаций регуляторных и кодирующих вариантов, называемых гаплотипами, функционирующих в качестве протекторов в отношении развития заболеваний за счет создания препятствий проникновению вариантов кодирования, связанных с развитием патологий. Эти результаты были получены с учетом популяционных данных.
Для проверки гипотезы в популяции пациентов, специфичных для конкретного заболевания, исследователи проанализировали данные Геномного атласа онкопатологий Национального института здоровья (National Institutes of Health’s The Cancer Genome Atlas) и ресурсы постоянного хранилища генетических образцов 2600 семей (Simons Simplex Collection), в каждой из которых родители были здоровы, а у одного из детей диагностировано расстройство аутистического спектра. Так, у пациентов с онкологическими заболеваниями и лиц с аутизмом исследователи выявили обогащение гаплотипов, что рассматривается в качестве предикторов возрастания пенетрации вариантов кодирования, связанных с раком и расстройствами из спектра аутизма.
На последующем этапе работы ученые разработали экспериментальную модель с применением технологии редактирования генома CRISPR/Cas9. Для изучения избран вариант кодирования, связанный с синдромом Берта — Хога — Дьюбе, редким наследственным заболеванием, которое повышает риск развития определенных типов опухолей. В итоге исследователям удалось показать, что регуляторный вариант был фактически изменен эффектом кодирующего варианта заболевания, что соответствовало ожиданиям, основанным на данных изучения крупномасштабной выборки.
Выводы
В заключение авторы отметили, что теперь, после демонстрации потенциала модификации пенетрации, долгосрочной целью новых исследований является интеграция понимания значимости регуляционных и кодирующих вариантов генотипа. В будущем изучение генетических причин тяжелых заболеваний должно учитывать идею о значимости регуляторных вариантов наряду с исходным кодированием. Это, по мнению авторов работы, должно привести к более тонкому пониманию и прогнозированию реальных рисков экспрессии вариантов кодирования, связанных с теми или иными заболеваниями.
- Castel S.E., Cervera A., Mohammadi P. et al. (2018) Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk. Nat. Genet., Aug. 20 [Epub. ahead of print].
- New York Genome Center (2018) New study explains why genetic mutations cause disease in some people but not in others: Large genomic datasets and CRISPR offer new insights into disease risk. ScienceDaily, Aug. 20.
Наталья Савельева-Кулик
