Хроническая болезнь почек — мультифакторное заболевание, при котором может развиваться нарушение экскреции фосфатов, полученных с пищей, из пищеварительного тракта, что приводит к положительному их балансу в организме и повышению их уровня в крови. С целью предотвращения прогрессирования минерально-костных нарушений, ассоциированных с хронической болезнью почек, можно применять фосфатсвязывающие препараты, снижающие уровни фосфата в организме и крови.
Сердечно-сосудистые заболевания за последние несколько десятилетий составили более половины причин летальных исходов у пациентов, находящихся на диализе. Развитие минерально-костных нарушений, ассоциированных с хронической болезнью почек, приводящих к кальцификации артериальных сосудов и кальцифилаксии, считается основной причиной, ассоциированной с данной летальностью. Несколько фармакологических агентов, таких как фосфатсвязывающие препараты, соединения витамина D и кальцимиметики, широко применяются для замедления развития и прогрессирования осложнений минерально-костных нарушений, ассоциированных с хронической болезнью почек, снижая поглощение и всасывание фосфатов из пищи, а также путем коррекции гиперфосфатемии и гипокальциемии, повышения уровня 1,25 дигидрокси-витамина D и снижения секреции паратиреоидного гормона.
С 1970-х годов широко применяют несколько фосфатсвязывающих препаратов, включая агенты на основе алюминия и кальция. Впоследствии стали доступны вещества, не содержащие кальций или алюминий, такие как севеламер и карбонат лантана, а в последнее время разработаны соединения на основе железа. В нефрологической практике увеличивается использование соединений севеламера, лантана и железа, хотя они имеют более высокую стоимость, чем ранние аналоги.
Цель и методы исследования
В связи с этим ученые Швеции, Австралии, Новой Зеландии, Италии и Франции провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных и квазирандомизированных контролируемых исследований взрослых участников с целью оценки преимуществ и вреда фосфатсвязывающей терапии у лиц с хронической болезнью почек, делая особый упор на соответствующие биохимические конечные точки, мышечно-скелетные и кардиоваскулярные исходы, показатели госпитализации и летальности. Результаты этой работы опубликованы 22 августа 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров. (Cochrane Database of Systematic Reviews). Всего в обзор включены 104 исследования с 13 744 участниками. Продолжительность наблюдения варьировалась от 8 нед до 36 мес, а возраст участников — от 42,6 до 68,9 года.
Сравнение фосфатсвязывающих препаратов с плацебо и обычным подходом
Никакое из проанализированных плацебо-контролируемых исследований не предназначалось для оценки влияния фосфатсвязывающей терапии на смертность от всех причин или отдельные основные сердечно-сосудистые исходы, такие как инсульт или инфаркт миокарда. На основании скудных данных выявлено, что в настоящее время нет достоверных доказательств того, что фосфатсвязывающие препараты эффективнее предотвращают инфаркт миокарда или инсульт по сравнению с плацебо или стандартной терапией. Указывается, что севеламер может привести к развитию тошноты, лантаны — к тошноте и запорам, а препараты на основе железа могут обусловить диарею или запор. Ученые не уверены, влияют ли фосфатсвязывающие вещества на кальцификацию коронарных артерий, риск перелома кости или кальцифилаксию более выражено, чем плацебо, у взрослых с хронической болезнью почек, хотя продолжительность наблюдения была очень короткой. Однако неслучайно, что фосфатсвязывающие препараты на основе кальция имеют существенно более высокий риск развития гиперкальциемии.
Сравнение фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция с бескальциевыми аналогами
Основываясь на доказательствах низкого качества, нельзя исключить, что севеламер может быть несколько эффективнее в отношении снижения летальности по сравнению с фосфатсвязывающими препаратами на основе кальция. Однако тут важно учитывать, что из этих наблюдений неизвестно, севеламер ли эффективен в отношении смертности или фосфатсвязывающие препараты на основе кальция приводят к повышению летальности, или же оба этих утверждения верны.
Неизвестно, влияют ли лантаны на смертность от всех причин более выраженно по сравнению с фосфатсвязывающими препаратами на основе кальция, аналогично отсутствуют и сравнительные данные относительно фосфатсвязывающих препаратов на основе железа. Не выявлено доказательств того, что бескальциевые препараты влияют на частоту переломов, зуд, кальцифилаксию или кальцификацию коронарных артерий. Отмечают, что севеламер и лантаны могут иметь аналогичные риски в отношении тошноты, рвоты или запоров по сравнению с препаратами на основе кальция. Не случайно, что севеламер и лантаны реже приводят к развитию гиперкальциемии, чем лекарственные средства на основе кальция. Не выявлено доказательств того, что фосфатсвязывающие препараты на основе кальция и бескальциевые аналоги оказывают различное влияние на уровень фосфата в сыворотке крови.
Сравнение различных бескальциевых препаратов
Количество таких исследований оказалось крайне ограниченным, причем ни в каких из них не оценивали показатели смертности и сердечно-сосудистых событий. Влияние фосфатсвязывающей терапии на другие результаты оказалось неясным из-за нехватки данных, в том числе в отношении неблагоприятных эффектов лечения. В целом выявлен недостаток доказательств, чтобы иметь возможность провести анализ подгрупп и оценить отдельные фосфатсвязывающие препараты.
Резюмируя
В заключение исследователи пришли к выводам, что среди пациентов с хронической болезнью почек, подвергающихся диализу, севеламер, возможно, может способствовать снижению смертности от всех причин по сравнению с фосфатсвязывающими препаратами на основе кальция и приводить к более низкой частоте развития лекарственноассоциированной гиперкальциемии, но в целом исследователи не уверены, полезны ли конкретные фосфатсвязывающие препараты для лиц с хронической болезнью почек. В то же время не установлены клинически значимые преимущества какого-либо фосфатсвязывающего препарата при оценке показателей кардиоваскулярной смертности, инфаркта миокарда, инсульта, переломов костей или кальцификации коронарных артерий. Эффекты фосфатсвязывающих препаратов на важные для пациентов исходы по сравнению с плацебо неясны. У пациентов с хронической болезнью почек эффекты севеламера, лантанов и фосфатсвязывающих препаратов на основе железа на сердечно-сосудистые исходы, сосудистую кальцификацию и костный аппарат по сравнению с плацебо или обычным подходом также требуют более точного выяснения.
Пациенты, находящиеся на диализе, должны быть проинформированы о балансе между потенциальными преимуществами и побочными эффектами фосфатсвязывающих лекарственных средств, включая возможные различия в этих преимуществах и неблагоприятных событиях между отдельными классами препаратов, а также об отсутствии доказательств эффективности оговариваемых лекарственных средств по сравнению с плацебо. Эти пациенты могут обоснованно желать избежать или ограничить применение препаратов на основе кальция из-за более высокой смертности, связанной с лечением, но и аналогичным образом могут ограничить или отказаться от приема фосфатсвязывающей терапии из-за низкого или очень низкого качества доказательств.
- Ruospo M., Palmer S.C., Natale P. et al. (2018) Phosphate binders for preventing and treating chronic kidney disease‐mineral and bone disorder (CKD‐MBD). Cochrane Database of Syst. Rev., 8: CD006023.
Олег Мартышин
