Актуальность
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — нейродегенеративное заболевание, поражающее моторные нейроны головного и спинного мозга и характеризующееся медленным развитием нарушений двигательных функций, а также возможностей говорить, дышать и глотать. У некоторых пациентов с БАС возможно последующее развитие лобно-височной деменции — патологического состояния, при котором наблюдается деградация кортикальных нейронов и развитие личностных изменений. Таким образом, БАС и лобно-височная деменция представляют собой два исхода в спектре заболеваний с общими клиническими, генетическими и патологическими проявлениями. К таковым относят, прежде всего, патологические включения РНК-связывающего белка (RBP) TDP-43, а также наличие расширения GGGGCC в гене C9ORF72 (C9).
Материалы и результаты исследования
В недавнем исследовании, результаты которого опубликованы в издании «eLife» 13 июля 2018 г., научными сотрудниками Колумбийского университета (Columbia University), США, и Нью-Йоркского центра геномных исследований (New York Genome Center), США, установлена идентичность функционирования TDP-43, а также трех аналогичных РНК-связывающих протеинов у пациентов с БАС и деменцией без генетических мутаций. Полученные результаты позволили авторам заключить, что при доминантных наследственных формах БАС и лобно-височной деменции возможна общность молекулярных механизмов с гораздо более распространенными версиями БАС и деменции, которые не имеют известной генетической основы.
Ранее было известно о том, что протеин TDP-43 осуществляет контроль экспрессии РНК-мессенджера и связанных с ним генов внутри клеточного ядра. Однако в нейронах головного мозга в условиях изменений, связанных с развитием БАС, а также у половины пациентов с лобно-височной деменцией указанный протеин накапливается за пределами ядра, в конечном итоге образуя скопления, различимые микроскопически. Тем не менее исходные причины подобных изменений оставались неизвестными.
В серии исследований, проведенных в 2011 г., учеными описана генетическая мутация, определяющая большинство случаев унаследованных форм БАС и лобно-височной деменции. Установленные генетические трансформации были связаны со множественным дублированием фрагмента ДНК на известном участке 9-й хромосомы. Было выдвинуто предположение о том, что РНК-связывающие белки, такие как TDP-43, замещаются повторами, блокирующими физиологическую экспрессию значимых генов, что инициирует нейродегенеративные процессы и гибель нейронов.
В ходе новой работы учеными проведена морфологическая оценка тканей головного мозга 50 пациентов, причиной смерти которых стали следствия одного из двух обсуждаемых заболеваний — БАС и лобно-височной деменции. Результаты гистологического анализа позволили выявить значимый уровень биохимически нерастворимого протеина hnRNP H и трех других РНК-связывающих белков — TDP-43, FUS и hnRNP A1, что указывало на блокирование естественных функций этих протеинов и ингибирование экспрессии связанных с ними генов.
Выводы
В настоящее время поиск ответов на поставленные учеными вопросы продолжается. Так, по-прежнему неизвестно, почему в отсутствие мутации РНК-связывающие белки выходят из строя в первую очередь. Кроме того, неясны механизмы, за счет которых поврежденные белки скапливаются на поверхности моторных и корковых нейронов, тогда как другие нервные клетки остаются интактны. В комментариях относительно результатов исследования Эрин Конлон (Erin Conlon) отмечено, что нейроны отличаются особой уязвимостью к накоплению токсичных белков, поскольку, в отличие от других клеток, они не способны к делению и естественному замещению, однако подобный факт все же не объясняет, почему моторные и кортикальные нейроны особенно чувствительны к таким повреждениям.
В целом, несмотря на необходимость множества дополнительных исследований в будущем, авторы работы предположили, что вскоре анализ крови или какой-либо иной относительно неинвазивный способ диагностики БАС и лобно-височной деменции может стать доступным для клинического применения.
- Columbia University (2018) Rogue proteins may underlie some ALS and frontotemporal dementia cases: Discovery may lead to new ways of diagnosing and treating both diseases. ScienceDaily, Aug. 20.
- Conlon E.G., Fagegaltier D., Agius P. et al. (2018) Unexpected similarities between C9ORF72 and sporadic forms of ALS/FTD suggest a common disease mechanism. eLife, Jul. 13 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
