Для купирования судорожного синдрома, а иногда и спасения жизни некоторых пациентов, среди прочих средств применяют производные вальпроевой кислоты. Известно, что их применение сопряжено со значительными рисками. Так, у младенцев, рожденных от матерей, принимающих вальпроаты в период беременности, вероятность возникновения врожденных дефектов на 10% выше по сравнению с фоновым уровнем. При комбинированной терапии вальпроатов с другими противосудорожными средствами уровень риска переменный и зачастую неизвестен. Некоторые из врожденных пороков могут требовать ранней хирургической коррекции, а некоторые являются инвалидизирующими. При этом наблюдается снижение индекса интеллекта в среднем на 6–11 баллов, а сопряженный с этим показателем риск развития инвалидности достигает 30–40%. По сравнению с общей популяцией частота расстройства аутического спектра и дефицит внимания с гиперактивностью у этих детей выше в 3 и 5 раз соответственно. Тогда как некоторые морфологические аномалии могут быть выявлены в ходе перинатального скрининга, интеллектуальные и поведенческие отклонения не могут быть прогнозированы. Учитывая известные риски, клиницисты не должны делать поправку на специфику какого-либо заболевания, а принять утверждение, что применение вальпроатов при любом состоянии рассматривается как несущее указанные риски.
С учетом имеющихся научных данных о рисках использования вальпроатов Координационная группа по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре признания (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — Human — CMDh), Великобритания, дважды опубликовывала рекомендации по применению этих средств, включая информацию для назначающих лечение специалистов о типичных рисках, необходимый список консультаций, клиническое руководство и др. Однако опросы пациентов показали, что данный посыл не дошел до врачебного сообщества и примерно каждая пятая женщина репродуктивного возраста по-прежнему не была осведомлена о возможных рисках. В итоге дальнейшего обзора и публичного обсуждения Европейским комитетом по оценке риска фармаконадзора (European Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) вынесено решение об усилении ограничений применения вальпроатов и введении новых мер, требующих надлежащего консультирования и информирования пациентов. Основные положения опубликованы в журнале «Practical Neurology» в мае 2018 г. Работа выполнена сотрудниками Института неврологии Университетского колледжа Лондона (UCL Institute of Neurology).
Правила назначения вальпроатов, разработанные CMDh
1. Никогда не следует назначать вальпроаты, за исключением случаев, когда альтернативная терапия не была эффективной.
2. Вальпроаты нельзя применять в период беременности, однако у некоторых пациентов с эпилепсией невозможно отменить ранее начатую терапию. В этом случае следует продолжать курс лечения под наблюдением специалиста даже в период беременности.
3. Вальпроаты не следует применять у женщин репродуктивного возраста, которые не придерживаются новой программы действенной методики контрацепции.
4. Информация о фармацевтическом продукте должна отражать текущие изменения относительно применения вальпроатов.
5. На внешней упаковке всех вальпроатов должно быть размещено предупреждение о рисках их применения в период беременности. Кроме текстуального, на упаковке могут быть размещены адаптированные на национальном уровне графические предупредительные знаки.
6. К каждой единице продукта должна быть прикреплена памятка для фармацевтов, содержащая информацию для обсуждения необходимости приобретения и применения препарата пациентом.
7. Компании, реализующие вальпроаты, должны предоставлять обновленные учебные материалы в виде руководств по их применению для медицинских работников и пациентов.
8. Основными пунктами новой программы по применению вальпроата у беременных являются:
- оценка возможности забеременеть у потенциальных потребителей вальпроатов;
- тестирование на беременность перед началом и во время лечения;
- консультирование пациентов о рисках применения вальпроатов;
- обоснование необходимости эффективной контрацепции во время лечения;
- текущий контроль лечения специалистом не реже одного раза в год;
- введение новой формы уведомления о риске для пациентов и назначающих вальпроаты медицинских работников;
- важно, чтобы ни одна женщина не прерывала лечение вальпроатами без предварительной врачебной консультации.
Основные выводы
Наиболее простой подход заключается в том, чтобы избегать назначение вальпроатов женщинам репродуктивного возраста. Однако при некоторых видах эпилепсии по данным исследований вальпроаты являются лучшим терапевтическим выбором. Поэтому важно избежать непреднамеренного замещения проблемы тератогенности и нейротоксичности с параллельным повышением риска внезапной смерти при эпилепсии из-за потери контроля над судорожными припадками. Новые правила подчеркивают, что может быть некоторое количество женщин с эпилепсией, для которых нет альтернативного лечения, кроме вальпроатов. Для таких пациентов это лечение необходимо не только поощрять, но и надлежащим образом оказывать консультационную поддержку по применению вальпроатов. По сути решение о применении вальпроатов выносится в ходе обсуждения с пациентами их предпочтений с учетом нежелания некоторых из них иметь детей или наличия противопоказаний к беременности.
- Sisodiya S.M. (2018) and Epilepsy Advisory Group for the Association of British Neurologists. Valproate and childbearing potential: new regulations. Practical Neurology, 18: 176–178.
Александр Гузий
