Воспалительные заболевания кишечника: практические рекомендации по назначению и применению тиопуринов

Современное лечение при воспалительных заболеваниях кишечника

В последние годы парадигма лечения при воспалительных заболеваниях кишечника (неспеци­фический язвенный колит и болезнь Крона) претерпела существенный сдвиг, направленный на изменение естественной истории заболевания уже на ранней стадии развития. Этой логике соответствует подход Step Up, то есть от «простого» конвенционального подхода к назначению более токсичных и более эффективных биологических средств. Обратная тактика (Top Down) лучше подходит в качестве первой линии лечения у пациентов с активным тяжелым заболеванием. Результаты исследования лечебной тактики Step Up/Top Down свидетельствуют, что первая линия терапии биологическими препаратами у пациентов с активной болезнью Крона, ранее не получавших стероиды, антиметаболиты и инфликсимаб, более эффективно выводит их в ремиссию, чем конвенциональная терапия (60% против 36%). Однако при методике Top Down существует риск, что конвенцио­нальные препараты не «удержат» ремиссию, а после рецидива останется мало действенных средств биологического лечения.

Фармакотерапия при воспалительных заболеваниях кишечника

Фармакотерапия с применением тиопуринов позволяет более эффективно осуществлять индивидуальное дозирование в соответствии с фармакогенетическими данными и контролировать уровни лекарственных метаболитов. В текущее время лечение тиопуринами является базовым для многих пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Таким образом, общее понимание доказательств применения этих препаратов чрезвычайно полезно для клинической практики. В январе 2018 г. в журнале «Frontline Gastroenterology» опубликован практический обзор данных о метаболизме тиопурина, важности тестирования на тиопурин-S-метилтрансферазу до начала терапии и мониторинга уровней тиогуаниновых нуклеотидов во время лечения, а также рекомендаций по персонализированному подходу к оптимизации терапии тиопурином. Работа выполнена сотрудниками Госпиталя Св. Томаса (St. Thomas’ Hospital) и общественного фонда Guy’s and St.Thomas Национальной службы здравоохранения (Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust), Лондон, Великобритания.

Эффективность лечения тиопуринами

Согласно данным обзора, лечение тиопуринами с целью эффективного поддержания безрецидивной ремиссии (азатиоприна, меркаптопурина и в меньшей степени — тиогуанина) проходят около 60% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Доказательства применения тиопуринов при неспецифическом язвенном колите не так сильны, как при болезни Крона. У 53% пациентов со стероидозависимым язвенным колитом отмечено достижение стероидосвободной ремиссии при лечении азатиоприном по сравнению с 21% при лечении аминосалицилатами. Обычно тиопурины рекомендуется назначать после повторного курса стероидов в течение одного года. Более ранее назначение тиопуринов показано пациентам с болезнью Крона, для которых аминосалицилаты не имеют значительного эффекта, а тиопурины, напротив, — доказано снижают потребность в хирургическом вмешательстве на 40%. Исследование SONIC (Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in CD) показало преимущество дополнительного применения тиопуринов с ингибиторами фактора некроза опухолей при лечении пациентов с болезнью Крона по сравнению с монотерапией ингибиторами фактора некроза опухолей.

Отдельные пациенты вынуждены прекратить применение тиопуринов из-за побочных эффектов, основными из которых являются лейкопения (1,3–12,6%), гепатотоксичность (4%), панкреатит (3%) и непереносимость со стороны пищеварительного тракта (1,3–6%). Активность тиопурин-S-метилтрансферазы повышает частоту побочных эффектов, особенно токсичное воздействие на костный мозг, однако не связана с гепатотоксичностью или панкреатитом.

Рекомендации и порядок назначения тиопуринов

В соответствии с текущими Европейскими рекомендациями, перед назначением тиопуринов требуется изучить риск развития оппортунистических инфекций, для чего пациентам необходимо пройти соответствующий скрининг (таблица). Кроме того, ежегодно перед стартом терапии необходимо провести вакцинацию против пневмококка и гриппа. Во время лечения не рекомендовано применение «живых» вакцин. К наиболее распространенным из них относятся вакцины против тропической лихорадки, кори, эпидемического паротита, краснухи и противотуберкулезная. В этой связи паспорт IBD является хорошим источником информации как для пациентов, так и для специалистов, назначающих лечение для иностранцев.

Серонегативность к EBV является отдельной проблемой. В 2002 г. установлено, что лечение тиопуринами в этой ситуации связано с относительным повышением риска развития EBV-положительных лимфом. В другом недавнем исследовании после лечения тиопуринами показатель относительного риска развития лимфопролиферативных нарушений при EBV-инфекции как дополнительном факторе риска составил 5,28. В текущее время риск остается на прежнем невысоком уровне, однако Европейские рекомендации предлагают отдать предпочтение монотерапии ингибиторами фактора некроза опухолей, а не комбинации с тио­пуринами.

Индивидуальный метаболизм тиопурина

Измерение концентрации тиогуаниновых нуклеотидов в эритроцитах дает краткое представление об эпигенетических и генетических факторах, влияющих на метаболизм тиопурина у конкретного пациента, и вместе с измерением уровня метилмеркаптопурина определяет выбор терапии, обычно позволяющей достичь стабильного состояния через 4–6 нед от начала лечения. Контроль концентрации тиогуаниновых нуклеотидов для оптимального дозирования тиопуринов приводит к улучшению клинических результатов у 90% пациентов по сравнению с 33%, лечение которых не учитывает уровень тиогуаниновых нуклеотидов.

У приблизительно 15–20% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника во время применения тиопурина наблю­дается гиперметилирование, определяемое отношением метилмеркаптопурина к тиогуниновым нуклеотидам >11. При этом повышается риск негативного ответа на терапию, а высокий уровень метилмеркаптопурина (>5700 пмоль/8·10⁸) в эритроцитах повышает вероятность гепатотоксичности. Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы. Предотвращая распад тиопуринов до тиомочевой кислоты, этот терапевтический агент повышает биодоступность меркаптопурина. Комбинацию низкой дозы тиопурина и 100 мг аллопуринола применяют для коррекции гиперметилирования у пациентов с развившейся гепатотоксичностью или при негативном ответе на предшествующую терапию тиопурином при субтерапевтическом показателе тиогуаниновых нуклеотидов. При комбинированном использовании доза азатио­прина или меркаптопурина может быть снижена до 25–50% от стандартной. Побочные эффекты аллопуринола отмечаются довольно редко (1:100 000) и включают сыпь, желудочно-кишечные симптомы, токсический эпидермальный некролиз.

Определять содержание тиогуаниновых нуклеотидов следует также после 4 нед с начала лечения тиопуринами и после изменения дозы. Терапевтический эффект наступает спустя 16 нед, поэтому при назначении тиопуринов в качестве монотерапии необходимо учитывать переходный период перед применением кортикостероидов либо альтернативным лечением. При субтерапевтическом уровне тиогуаниновых нуклеотидов терапевтический диапазон назначения тиопуринов находится в пределах от 25 до 50 мг. При наличии гиперметилирования у пациента авторы рекомендуют либо перейти на комбинированное лечение с аллопуринолом, либо дробное дозирование. В клиническом наблюдении 20 пациентов с базовыми уровнями метилмеркаптопурина >7000 пмоль/8·10⁸, применение тиопуринов в дробных дозах привело к значительному снижению этого показателя без изменения уровня тиогуаниновых нуклеотидов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты терапии тиопуринами (исключая панкреатит) купируются переходом на комбинированную терапию с аллопуринолом и приводят к ремиссии в 78% случаев. Самые низкие дозы азатиоприна и меркаптопурина в жидкой форме составляют 10 и 20 мг/мл соответственно. По причинам технического характера авторы рекомендуют пациентам в качестве минимальной дозы 1,5 мл/1 мл азатиоприна через день или ½ таблетки меркаптопурина (12,5 мг). Облегчить ощущение тошноты, часто наблюдаемое после употребления тиопуринов, возможно, изменив время приема средств с утренних часов на поздние вечерние или ночные. В некоторых случаях снизить тошноту помогает замена азатиоприна меркаптопурином. Также целесообразно не начинать лечение с максимальной дозы, а распределить ее повышение на 2–4 нед. Переход к комбинированной терапии с аллопуринолом позволят избежать тошноты у пациентов в 50% случаев.

Миелосупрессия связана с понижением активности тиопурин-S-метилтрансферазы и повышением метилмеркаптопурина в эритроцитах >11450 пмоль/8·10⁸. В этой ситуации авторы рекомендуют применить такой же подход, как при гиперметилировании и гепатотоксичности — перейти к комбинированной терапии тиопуринов с аллопуринолом. В случае, когда лейкопения не сопровождается гиперметилированием, лечебный подход заключается в изменении дозировки с поправкой на анализ крови. В отличие от этого, при лимфопении вопрос дозировки остается дискутабельным, поскольку доказано, что в этом состоянии повышенный риск развития инфекций отсутствует.

При гепатотоксичности лечение тиопуринами следует прекратить до нормализации печеночных проб, а после назначить комбинированную терапию с аллопуринолом. Установлено, что концентрация метилмеркаптопурина >5700 пмоль/8·10⁸ связана с трехкратным повышением риска гепатотоксичности. Однако у части пациентов наблюдается гепатотоксичность в отсутствие гиперметилирования. В большинстве случаев у этих пациентов переход к комбинированной терапии тиопуринами с аллопуринолом позволяет избежать гепатотоксичности.

Панкреатит, отмечаемый у 3% пациентов после применения тиопуринов, является показанием к немедленному прекращению лечения. Существуют отдельные сообщения об успешном возобновлении терапии с использованием меркаптопурина, но, как правило, риск повторного развития панкреатита является высоким, поэтому авторы не рекомендуют подобной тактики. Единственной альтернативой является назначение тиогуанина в дозе 20–40 мг, при которой ремиссия может достигать 79% через 12 мес лечения.

Сопутствующие и отдаленные эффекты

Отмечено, что применение тиопуринов в качестве сопутствующей терапии с биологическими препаратами уменьшает образование антител к противотуберкулезным препаратам, однако терапевтический диапазон не определен. Тиопурины обладают хорошим профилем безопасности в период беременности или во время зачатия, однако имеющихся данных в текущее время недостаточно.

В практике большинства лечебных центров вопрос об отмене тиопуринов рассматривается спустя 5 лет клинической ремиссии. Однако длительная терапия (>4 лет) связана с повышением риска развития немеланомного рака кожи и лимфомы, особенно у пациентов в возрасте старше 50 лет. Существует также связь между долгосрочным применением тиопуринов (особенно тиогуанина) и узловой регенеративной гиперплазией печени. Частота рецидивов воспалительных заболеваний кишечника после отмены тиопуринов составляет 23% в течение 1 года у пациентов с болезнью Крона и 12% — при неспецифическом язвенном колите.

Выводы

Тиопурины по-прежнему являются основой терапии при болезни Крона и умеренной/тяжелой форме неспецифического язвенного колита. Оптимизировать лечебный подход возможно благодаря мониторингу метаболизма тиопурина в сочетании с определением уровня тиопурин-S-метилтрансферазы, при котором отказ от дальнейшей терапии в случае развития побочных эффектов является классическим примером персонализированного лечения. Данные преимущества очевидны при лечении воспалительных заболеваний кишечника, но вполне релевантны во многих других ситуациях, при которых тиопурины применяют в качестве стандартной терапии.

• Warner B., Johnston E., Arenas-Hernandez M. et al. (2018) A practical guide to thiopurine prescribing and monitoring in IBD. Frontline Gastroenterol., 9: 10–15.

Александр Гузий