Клиническое исследование, проводимое в Нидерландах, было внезапно приостановлено в связи со смертью 11 младенцев, родившихся у его участниц, получавших в период беременности силденафил в качестве средства для лечения при плацентарной недостаточности. Об этом 25 июля 2018 г. сообщили «Medscape Medical News» со ссылкой на одну из клинических баз исследования — Медицинский центр Амстердамского университета (Amsterdam University Medical Centre — Amsterdam UMC).
Голландское исследование — часть международного проекта STRIDER
Следует уточнить, что голландское многоцентровое общенациональное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, посвященное эффективности применения силденафила у беременных для улучшения прогноза при ранней задержке внутриутробного развития плода (ЗВУР), являлось частью масштабного международного проекта STRIDER (Sildenafil Therapy in Dismal Prognosis Early-Onset Fetal Growth Restriction), реализованного при участии интернет-платформы GONet (Global Obstetrics Network — Всемирная акушерская сеть). Исследовательская группа, занимавшаяся вопросами координации, финансирования и анализа полученных данных (Individual Participant Data Study Group), начала работу в еще 2012 г., через два года стартовали клинические исследования в Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии, а в 2015 г. к проекту присоединились Нидерланды и Канада. Исследование, в котором принимали участие 11 голландских клиник, должно было завершиться к 2020 г.
В заявлении, подготовленном для «Medscape Medical News», официальный представитель Медицинского центра Амстердамского университета M. van den Broek уточнил, что в голландском клиническом исследовании по приему силденафила были рандомизированы более половины из общего числа 183 беременных. Анализ промежуточных результатов выявил повышение частоты осложнений со стороны легких у детей, рожденных женщинами, получавшими этот препарат. В группе силденафила умерли 19 из 93 младенцев — у 11 из них летальный исход был связан с заболеванием легких с проявлениями легочной гипертензии, аналогичная патология отмечена еще у 6 выживших детей. В группе плацебо из 90 новорожденных умерло 9 младенцев, при этом ни у кого из них причиной смерти не стала болезнь легких, а из троих детей с этой патологией ни один не умер.
Критерии включения учитывали значительную вероятность перинатальной смерти
В приведенных в протоколе STRIDER данных литературы, отмечено, что тяжелая ранняя ЗВУР плода осложняет порядка 0,4% беременностей и значительно повышает риск преждевременных родов, перинатальной смертности и заболеваемости. Одной из основных причин патологии является плацентарная недостаточность, часто возникающая вследствие аномального формирования и нарушения функций плаценты, обусловленных неадекватным ремоделированием спиральных (утероплацентарных) артерий.
При тяжелой ЗВУР, соответствующей к моменту родов менее 28 нед гестации, выживает лишь 7–33% детей (в зависимости от истинного срока беременности), большинство из них в период новорожденности нуждается в наблюдении в отделениях интенсивной терапии, у более ⅔ возникают тяжелые повреждения центральной нервной системы (тяжелые внутрижелудочковые кровоизлияния, кистозная перивентрикулярная лейкомаляция) и других органов и систем (бронхопульмонарная дисплазия, ретинопатия, некротический энтероколит).
Основная цель голландского исследования — оценка эффективности терапии силденафилом (в сравнении с плацебо) для достижения «здоровой» перинатальной выживаемости, то есть выживаемости без развития тяжелой патологии в неонатальный период. Предполагалось, что силденафил, увеличивая маточно-плацентарный кровоток, способен стимулировать рост плода при ЗВУР, возникающей на фоне ранней плацентарной недостаточности. Критерием включения была одноплодная беременность (в срок 20–30 нед) с тяжелой формой этой патологии и значительной вероятностью перинатальной смерти.
Ученые Медицинского центра Амстердамского университета не отрицают, что прогноз исследования для плодов был неблагоприятным. По их утверждению: «На сегодняшний день не существует известной терапии, чтобы помочь этим детям расти. Силденафил…, как установлено в предшествующих исследованиях, способен улучшать функцию плаценты, что может стимулировать рост неродившегося ребенка».
История силденафила
Силденафил, разработанный еще в 1992 г., не оправдал надежд как препарат для лечения пациентов с ишемической болезнью сердца, зато оказался действенным средством борьбы с эректильной дисфункцией, а также одобрен для лечения при легочной гипертензии. Поскольку одним из основных эффектов препарата является значительное усиление кровотока в области малого таза, выдвинуто предположение, что аналогичным образом силденафил может увеличить и маточно-плацентарный кровоток.
Полностью приостановить STRIDER — достаточно ли веских оснований?
В интервью агентству «Reuters» профессор Stephen Evans из Лондонской школы гигиены и тропической медицины (London School of Hygiene and Tropical Medicine), Лондон, Великобритания, подтвердил, что эксперименты на животных и немногочисленные ранее проведенные исследования силденафила у беременных не выявили отрицательных эффектов, подобных наблюдаемым в голландском исследовании. По его словам, ничто не указывало на опасность терапии.
Промежуточный анализ полученных результатов дал ученым из Нидерландов основание предположить, что препарат неблагоприятно воздействует на ребенка после рождения, повышает риск развития патологии кровеносных сосудов легких, и, вероятно, его применение у беременных связано с более высоким риском смерти младенцев. Особо подчеркивается, что не выявлено сколь-нибудь существенных преимуществ силденафила для детей или их матерей, а все побочные эффекты препарата отмечали уже после рождения детей. Голландские исследователи выразили надежду, что применение силденафила с этой целью будет приостановлено по всему миру.
Несмотря на то что ни у кого из 21 участника аналогичного исследования, проводимого в Канаде, не зарегистрировано неблагоприятных побочных эффектов силденафила, по рекомендации членов наблюдательного совета это клиническое исследование также приостановлено.
По данным британского подразделения проекта, возглавляемого командой из Университета Ливерпуля (University of Liverpool), Великобритания, силденафил оказался неэффективен для продления сроков или улучшения прогноза беременности, однако не выявлено увеличения выраженности побочных эффектов, за исключением ухудшения кровотока у плодов. Руководитель подразделения Zarko Alfirevic обозначил полученные результаты как «потенциально тревожные», тем не менее он не исключил возможность «случайных находок».
Порекомендовав проявлять особую осторожность и не применять дозу силденафила, превышающую 75 мг/сут (в голландском и британском исследованиях препарат назначали в суточной дозе 75 мг — по 25 мг трижды в сутки), Zarko Alfirevic отметил важность тщательного анализа негативных результатов, полученных голландскими учеными, поскольку подобные осложнения не отмечены в двух других исследованиях, ранее проведенных в Великобритании, Австралии и Новой Зеландии.
- http://www.medscape.com/viewarticle/899818?nlid=124077_2046&src=WNL_mdplsnews_180727_mscpedit_peds&uac=258427AK&spon=9&impID=1696719&faf=1#vp_2
- Ganzevoort W., Alfirevic Z., von Dadelszen P. et al. (2014) STRIDER: Sildenafil Therapy In Dismal prognosis Early-onset intrauterine growth Restriction — a protocol for a systematic review with individual participant data and aggregate data meta-analysis and trial sequential analysis // Syst Rev. 2014 Mar 11; 3: 23. doi: 10.1186/2046-4053-3-23.
- https://www.theguardian.com/world/2018/jul/24/eleven-babies-die-dutch-women-viagra-drug-trial?CMP=twt_gu&__twitter_impression=true
- BMJ 2018;362:k3247 https://www.bmj.com/content/362/bmj.k3247.full
Виктория Николаенко
