К наиболее используемым видам профилактики инсульта, кроме диетотерапии, темой которой была одна из наших недавних публикаций, относятся физические упражнения и витаминопрофилактика. Гипотеза о возможности использования витаминов в целях профилактики инсульта впервые была озвучена 15 лет назад. Связующим причинным фактором в этой теории считается повышенный уровень гомоцистеина — метаболита незаменимой аминокислоты метионина. По данным эпидемиологических исследований, существует ассоциативная связь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и уровнем гомоцистеина из-за его выраженных атерогенных и тромбогенных свойств. Один из обзоров в июньском номере журнала «Stroke and Vascular Neurology» как раз посвящен рассмотрению данной темы на основе недавних научных исследований.
Теория гомоцистеина
Как уже было сказано, источником гомоцистеина является метионин, который в изобилии содержится в животных белках. Промежуточным продуктом при этом является S-аденозилметионин, действующий как метил-донор в ряде биохимических процессов, таких как метилирование ДНК, синтез креатина и фосфатидилхолина. Гомоцистеин может быть повторно метилирован до метионина или превращен в цистеин путем транссульфирования. К причинам повышения концентрации гомоцистеина в крови относятся определенные генетические факторы (генотип MTHFR), пожилой возраст, мужской пол, менопауза, снижение скорости клубочковой фильтрации, резкое увеличение мышечной массы, снижение потребления витаминов В-группы, курение, употребление кофе, алкоголя, гиподинамия; ряд заболеваний, таких как гиповитаминоз В из-за мальабсорбции (включая воспалительное заболевание кишечника), почечная недостаточность, гипотиреоз, сахарный диабет, псориаз, рак; также — применение стероидных, липидоснижающих (холестерамина, никотиновой кислоты, производных фиброевой кислоты, такие как фенофибрат), противосудорожных (фенитоина, карбамазепина), антиревматических и некоторых других средств (циклоспорина, диуретиков, леводопы, теофиллина, триметоприма); поступление метионина из вне различными (оральным, внутривенным, перитонеальным) путями. Важно отметить, что ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоA-редуктазы не влияют на общий уровень гомоцистеина в плазме крови.
Гомоцистеин и риск инсульта
Причинная связь между уровнем гомоцистеина и риском развития инсульта определена:
- временной последовательностью возникновения заболевания после воздействия фактора риска;
- независимостью от искажающих факторов (известных и неизвестных);
- силой ассоциации;
- отношением доза-реакция;
- согласованностью с различными исследованиями и группами населения;
- биологическим и эпидемиологическим правдоподобием;
- снижением заболеваемости после экспериментального удаления или снижения фактора риска.
Влияние витамина В на концентрацию гомоцистеина в плазме крови
Дополнительное употребление витамина В (витамина В12, фолиевой кислоты и витамин В6) снижает общую концентрацию гомоцистеина в крови примерно на 25%, что в свою очередь понижает относительный риск (ОР) общего инсульта примерно на 10% (ОР 0,90; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,99) по сравнению с плацебо. Результаты метаанализа 12 клинических испытаний, включавших 1114 участников, свидетельствуют, что минимальная эффективная суточная доза фолиевой кислоты для максимального снижения уровня гомоцистеина составляет около 0,5 мг. Более высокая доза фолиевой кислоты (от 0,5 до 5 мг/сут) оказывает схожий эффект. Витамин В12 (0,02–1 мг/сут) снижает уровень гомоцистеина примерно на 7% (95% ДИ 3–10). Витамин В6 (2–50 мг/сут) и бетаин (донор метильной группы, участвующий в метаболизме метионина) наименее эффективны в этом плане. Влияние дополнительного применения витамина В более выражено у людей с относительно повышенным содержанием гомоцистеина и более низким уровнем фолатов до вмешательства.
Витаминопрофилактика инсульта
Метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований (в общей сложности 44 224 участника), которые сравнивали эффект вмешательства по снижению гомоцистеина с плацебо, при использовании модели случайных эффектов (более консервативной, чем модель с фиксированными эффектами) выявил снижение риска развития инсульта на 4% (ОР 0,90; 95% ДИ 0,82–0,99). В другом исследовании эффект комбинированного гомоцистеинпонижающего воздействия с помощью фолиевой кислоты и антигипертензивной терапии эналаприлом сравнивали с эффектом одной лишь антигипертензивной терапии (20 702 участника) на уровень риска инсульта. Как и в предыдущем исследовании, снижение уровня гомоцистеина более выгодно понижает риск инсульта по сравнению с плацебо.
Курение и витамин В
Курение сигарет связано с понижением содержания фолатов и повышением уровня гомоцистеина по сравнению с некурящими. Анализ подгрупп участников исследований свидетельствует, что таким пациентам, вероятнее всего, потребуются более высокие дозы фолатов для достижения большего положительного эффекта профилактики инсульта.
Витамин В при нарушении функции почек
Согласно различным исследованиям применения витамина В12 у пациентов с нарушением функции почек параллельно высокий уровень тиоционата, цианокобаламина или нарушение децианирования цианокобаламина приводит к неблагоприятным последствиям и нивелирует эффект фолиевой кислоты. Однозначно, пациентам с почечной недостаточностью высокие дозы цианокобаламина способны нанести существенный вред. Так, при назначении витаминов группы В (в частности цианокобаламина в дозе 1000 мкг/сут) пациентам с диабетической нефропатией отмечается ускоренное снижение функции почек, а также повышение риска развития инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо (ОР 2,0; 95% ДИ 1,0–4,0).
Антитромбоцитарная терапия
Данные трех рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффект применения витамина В с целью профилактики инсульта при высоком сосудистом риске (4643 участника), выявили снижение риска по сравнению с группой контроля на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,58–0,88). Эти данные позволяют рассматривать витаминопрофилактику как эффективную стратегию у пациентов с непереносимостью антитромбоцитарной терапии.
Выводы. Рекомендации
Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о независимой трехсторонней ассоциации между генотипом MTHFR, повышенным уровнем гомоцистеина и риском развития инсульта. Результаты рандомизированных контролируемых исследований позволяют сделать вывод, что применение витамина В снижает уровень гомоцистеина приблизительно на 25%, а риск развития инсульта — на 10% по сравнению с плацебо. Факторы, которые, по всей видимости, влияют на профилактический эффект витамина В, включают низкий уровень фолиевой кислоты и повышенное содержание гомоцистеина (а следовательно, низкий уровень витамина В12), высокий уровень цианокобаламина у пациентов с нарушением функции почек и сопутствующую антитромбоцитарную терапию. Исходя из этого, рекомендуется:
- пациентам с ишемическим инсультом неясной этиологии после стандартной оценки определять уровень гомоцистеина;
- для определения причины повышения уровня гомоцистеина следует проводить клиническую и функциональную оценку функции почек, щитовидной железы; определить уровень гликированного гемоглобина, холотранскобаламина (активной формы витамина В12) или метилмалоновой кислоты; по возможности назначить лечение;
- при устойчивой гипергомоцистеинемии неясной этиологии целесообразно выполнить генетический анализ и назначить ежедневное применение 0,5 мг фолиевой кислоты и около 0,5 мг витамина В12. Такая комбинированная витаминотерапия, предположительно, снизит уровень гомоцистеина примерно на четверть–треть (например с 12 до 8–9 мкмоль/л). Пациентам с нарушенной функцией почек витамин В12 рекомендуется употреблять в виде метилкобаламина или гидроксикобаламина.
- Hankey G.J. (2018) B vitamins for stroke prevention. Stroke and Vascular Neurology, 3: doi: 10.1136/svn-2018-000156.
Александр Гузий
