Эффект нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на прогрессирование злокачественных новообразований вероятно обусловлен снижением активности воспалительных процессов в опухолевой ткани, которые иначе приводят к иммуносупрессии и усугубляют тяжесть ракового заболевания. Это обстоятельство дает основания рассматривать ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС в комплексе химиопрофилактики онкозаболеваний, в частности рака желудочно-кишечного тракта.
Комплексная терапия НПВС и блокаторами протонной помпы
НПВС оказывают ингибирующий эффект на синтез простагландинов, что ослабляет физиологические протекторные механизмы гастродуоденальной зоны, включая уменьшение кровотока, секреции слизи и бикарбонатов. Впоследствии это приводит к диспепсии и угрожает образованием пептических язв, для профилактики которых часто назначают ингибиторы протонной помпы. Канцерогенный побочный эффект блокаторов протонной помпы в последние годы все чаще становится объектом исследований, однако роль комплексной терапии НПВС при раке желудочно-кишечного тракта изучена недостаточно.
Об исследовании
В одном из недавних масштабных исследований, результаты которого опубликованы в июле 2018 г. в журнале «BMJ Open», предпринята попытка проследить взаимосвязь применения ацетилсалициловой кислоты и других НПВС с риском развития различных типов рака желудочно-кишечного тракта, а также оценить потенциальное влияние сопутствующего использования блокаторов протонной помпы. Работа выполнена совместно шведскими и британскими учеными по материалам шведских национальных реестров. Выборка охватывает данные с 2005 до 2014 г.
Среди всех участников исследования (1 368 027) ацетилсалициловую кислоту использовали 783 870 (57,3%), 566 209 (41,4%) применяли неселективные НПВС и 17 948 (1,3%) лиц принимали ингибиторы циклооксигеназы-2. Большинство потребителей ацетилсалициловой кислоты составили мужчины (53,8%) и участники в возрасте старше 70 лет (54,9%), в то время как неселективные НПВС и ингибиторы циклооксигеназы-2 преимущественно принимали женщины (62,8 и 59,9% соответственно) в возрастном интервале 40–70 лет (68,2 и 70,8% соответственно). Параллельное использование блокаторов протонной помпы отмечено у 25,6% пациентов, применявших ацетилсалициловую кислоту, 26,2% потребителей неселективных НПВС и 31,2% пациентов, принимавших ингибиторы циклооксигеназы-2. В добавок, часть из них применяла статины (55,2; 13,7 и 14,4% соответственно).
Результаты
При использовании ацетилсалициловой кислоты
По данным авторов, у 10 969 (1,40%) участников, принимавших ацетилсалициловую кислоту, развился какой-либо тип рака желудочно-кишечного тракта в течение периода наблюдения. Наиболее распространенные из них: колоректальный (n=6919; 0,88%), рак желудка (n=1079; 0,14%) и поджелудочной железы (n=1114; 0,14%). Значимой ассоциации между применением ацетилсалициловой кислоты и развитием рака желудочно-кишечного тракта на основе общих показателей стандартизованного отношения заболеваемости (SIR) не выявлено. Менее длительный период применения (<5,5 года), очевидно, связан с повышенным риском развития всех типов рака желудочно-кишечного тракта. В то же время более продолжительное использование (от 5,5 до 7,7 года и >7,7 года) сопровождается снижением показателя заболеваемости (SIR=0,31; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,30–0,33 и SIR=0,37; 95% ДИ 0,35–0,40 соответственно). Анализ подгруппы пациентов, длительно использовавших только низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (n=668 305; 85,3% когорты ацетилсалициловой кислоты), также выявил снижение SIR в отношении всех типов рака желудочно-кишечного тракта, за исключением рака пищевода, желудка и печени.
При использовании неселективных НПВС
В группе пациентов, принимавших неселективные НПВС, у 3428 (0,61%) выявлен рак, преимущественно колоректальный (n=2017; 0,36%), поджелудочной железы (n=490; 0,09%) и желудка (n=260; 0,05%). В целом отмечалось снижение риска развития рака желудочно-кишечного тракта (SIR=0,79; 95% ДИ 0,77–0,82), конкретно рака желудка (SIR=0,70; 95% ДИ 0,62–0,80), колоректального рака (SIR=0,74; 95% ДИ 0,71–0,77) и рака пищевода (SIR=0,75; 95% ДИ 0,63–0,89) и их основных гистологических подтипов. Не выявлено доказательств снижения показателя SIR по другим типам рака желудочно-кишечного тракта, но есть данные, указывающие на снижение этого показателя относительно рака тонкой кишки и печени. Большая продолжительность применения неселективных НПВС связана со снижением риска развития рака желудочно-кишечного тракта любой анатомической локализации.
При использовании селективных ингибиторов циклооксигеназы-2
У 100 участников (0,56%), принимавших селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, развился какой-либо тип рака желудочно-кишечного тракта, преимущественно колоректальный (n=60; 0,33%), поджелудочной железы (n=13,0; 07%), желудка (n=7,0; 04%) или пищевода (n=7,0; 04%). Выявлены некоторые доказательства снижения показателя SIR по всем типам рака желудочно-кишечного тракта (SIR=0,89; 95% ДИ 0,73–1,09), но полученные результаты не достигают статистической значимости.
При использовании частично селективных ингибиторов циклооксигеназы-2
Определенная часть участников принимала частично неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (7609 человек), из которых 74 (0,01%) имели развившийся впоследствии рак. Однако никаких доказательств ассоциативной связи с раком желудочно-кишечного тракта не выявлено.
При использовании ацетилсалициловой кислоты с ингибиторами протонной помпы или статинами
Участники, которые принимали комбинированную терапию с использованием ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов протонной помпы, имели повышенный показатель SIR для всех типов рака желудочно-кишечного тракта (за исключением желчного пузыря) по сравнению с участниками, не применявшими ингибиторы протонной помпы. Отмечен особо повышенный показатель SIR при раке желудка (SIR=1,89; 95% ДИ 1,73–2,06) и пищевода (SIR=1,94; 95% ДИ 1,71–2,20). Анализ методом регрессии Пуассона, выполненный для сравнения данных участников, применявших ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы протонной помпы, с участниками, принимавшими только ацетилсалициловую кислоту (вместо фоновой популяции в качестве эталона), выявил повышенный риск всех типов рака желудочно-кишечного тракта в первой группе анализа (SIR=1,19; 95% ДИ 1,11–1,26).
Среди участников, принимавших в комплексе с ацетилсалициловой кислотой статины, показатели SIR были близкими по всем типам рака. При сопоставлении этой группы участников с группой, не использующей статины в комплексе с ацетилсалициловой кислотой, риск развития всех типов рака желудочно-кишечного тракта был ниже (SIR=0,81; 95% ДИ 0,77–0,85).
При использовании неселективных НПВС с ингибиторами протонной помпы или статинами
Участники, принимавшие неселективные НПВС с ингибиторами протонной помпы, имели повышенный показатель SIR для всех типов рака желудочно-кишечного тракта (SIR=1,61; 95% ДИ 1,49–1,74), и, как в предыдущих группах, этот показатель ниже среди участников, не принимавших ингибиторы протонной помпы (за исключением случаев колоректального рака и рака желчного пузыря).
Среди участников, принимавших в комплексе с неселективными НПВС статины, показатель SIR был ниже, чем среди всех пользователей неселективных НПВС, и значительно меньшим для случаев рака пищевода, желудка и колоректального рака. При сопоставлении этой группы участников с группой, не использующей статины в комплексе с неселективными НПВС, выявлено снижение риска для всех случаев рака желудочно-кишечного тракта (SIR=0,86; 95% ДИ 0,76–0,96) с незначительной разницей в отношении анатомической локализации.
Выводы
Таким образом, данное исследование предоставляет доказательства снижения риска всех видов рака желудочно-кишечного тракта при долгосрочном применении ацетилсалициловой кислоты (>5,5 года) и неселективных НПВС даже при менее продолжительном сроке использования (>0,7 года). Сопутствующий прием ингибиторов протонной помпы противодействует протекторному эффекту НПВС, который, однако, может быть усилен комбинацией со статинами.
- Brusselaers N., Lagergren J. (2018) Maintenance use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of gastrointestinal cancer in a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open, 8: e021869.
Александр Гузий
