Вакцинация против вируса папилломы человека (ВПЧ) способна предотвратить развитие рака шейки матки, который является четвертым по распространенности онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире, причем 86% его случаев приходятся на развивающиеся страны. По оценкам, в 2012 г. примерно у 528 тыс. женщин диагностировали рак шейки матки и зарегистрировали 266 тыс. летальных исходов по причине этой болезни. Рак шейки матки является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения в Восточной Африке, Южной и Центральной Азии, а также Меланезии, где риск развития этого заболевания у женщин в возрасте 75 лет и старше составляет от 2,3 до 3,9%. Во многих развитых странах заболеваемость и смертность от плоскоклеточного рака шейки матки существенно снизились за последние десятилетия как следствие популяционных скрининговых программ.
В отличие от многих других злокачественных новообразований, рак шейки матки в первую очередь развивается у молодых женщин, причем максимальный возраст заболеваемости, например, в Великобритании составляет 25–29 лет, а в 2012–2014 гг. 52% случаев этого заболевания диагностировали у лиц женского пола в возрасте до 45 лет. Более того, в Соединенном Королевстве за 2010–2011 гг., несмотря на комплексную программу скрининга, 37% женщин с раком шейки матки умерли по причине этой болезни в течение 10 лет после установления диагноза.
При цервикальной интраэпителиальной неоплазии II степени (cervical intraepithelial neoplasia — CIN2+) применяют локальную деструкцию (абляцию) или удаление неопластической ткани. Терапевтические подходы аналогично эффективны, но они ассоциированы с повышением риска остаточного или рецидивирующего CIN2+ в среднем на 7% и повышенным риском позднего выкидыша и преждевременных родов. Поэтому первичная профилактика цервикальной интраэпителиальной неоплазии в виде профилактической вакцинации может уменьшить бремя рака шейки матки, затраты и побочные эффекты, связанные с менеджментом этого заболевания.
Взаимосвязь между ВПЧ, раком шейки матки и другими ВПЧ-ассоциированными онкологическими патологиями
Естественный процесс инфицирования ВПЧ, развития цервикального предракового состояния и в конечном итоге инвазивного рака хорошо задокументирован. Развитие рака шейки матки происходит в несколько основных этапов: 1) инфицирование цервикального эпителия папилломавирусом; 2) персистенция ВПЧ-инфекции; 3) прогрессирование до предраковых состояний со злокачественной трансформацией инфицированных клеток; 4) инвазия в окружающие ткани. Отмечается, что на предраковых этапах может происходить самопроизвольная регрессия заболевания, однако частота регрессии снижается по мере увеличения степени тяжести предракового состояния.
Двенадцать типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) причинно связаны с развитием рака шейки матки. ВПЧ 68-го типа считается потенциально канцерогенным. Некоторые другие типы ВПЧ могут в редких случаях также вызывать рак шейки матки. ВПЧ 16-го типа, в частности, обладает наиболее высоким потенциалом в отношении злокачественной трансформации инфицированных клеток шейки матки. Типы ВПЧ 16 и 18 совместно вызывают 7 из 10 случаев рака шейки матки во всем мире. Пять следующих наиболее важных типов ВПЧ с высоким риском (31, 33, 45, 52 и 58) вместе с ВПЧ 16/18 причинно связаны с приблизительно 90% случаев рака шейки матки. ВПЧ 16-го типа также связан с более редкими типами рака, такими как рак вульвы и влагалища у женщин, рак полового члена у мужчин, а также анальный и орофарингеальный рак у женщин и мужчин. ВПЧ 6-го и 11-го типов (с низким риском) являются причиной развития 90% генитальных бородавок у пациентов обоих полов. Они также могут встречаться при диспластических изменениях шейки матки легкой степени, но не связаны с раком шейки матки. Эти типы папилломавируса могут приводить к развитию рецидивирующего респираторного папилломатоза — редкого, но крайне серьезного заболевания верхних дыхательных путей, часто требующего повторных хирургических вмешательств.
Основным путем передачи ВПЧ является половой контакт. Отмечается, что в ряде случаев иммунная система человека может самостоятельно справиться с папилломавирусом, в иных ситуациях развиваются предраковые состояния. В качестве традиционных диагностических средств могут быть использованы мазок Папаниколау (Пап-тест), гистологическое исследование и др. В некоторых странах цитологический скрининг рака шейки матки заменяется скринингом ВПЧ, поскольку последний является более эффективным в отношении профилактики как CIN3, так и инвазивного рака. Полагают, что прогрессирование от инфицирования ВПЧ до инвазивного рака занимает не менее 10 лет. Хотя цервикальная интраэпителиальная неоплазия может регрессировать, на основе исторических данных подсчитано, что CIN3 имеет от 12 до 30% вероятность прогрессирования до инвазивного рака, тогда как для CIN2 эта вероятность существенно ниже. Выявление выраженной причинно-следственной связи между ВПЧ и раком шейки матки привело к разработке профилактических и терапевтических вакцин против ВПЧ.
В связи с вышеизложенным ученые Бельгии провели обзор рандомизированных клинических исследований профилактических вакцинаций против большинства канцерогенных типов ВПЧ, в котором рассмотрели доказательства относительно трех вакцин: моновалентной против ВПЧ 16-го типа, двухвалентной против ВПЧ 16-го и 18-го типов, а также четырехвалентной против ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типов. Основной целью исследования стала оценка вреда и защитных свойств вакцин против ВПЧ в отношении предраковых заболеваний шейки матки и инфекции ВПЧ 16-го и 18-го типов у подростков женского пола и женщин. Недавно разработана девятивалентная вакцина против ВПЧ (типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58), однако исследование этой вакцины не включено в настоящий обзор по причине отсутствия в нем контрольной группы. Результаты этой работы опубликованы 9 мая 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).
Результаты
Всего критериям отбора соответствовали 26 рандомизированных исследований, а также два отчета объединенных анализов включенных контролируемых исследований с исходными данными, в которых приняли участие 73 428 испытуемых. Большинство участниц были в возрасте менее 26 лет, а в трех исследованиях участницы были старше 25 лет.
Стоит отметить, что все участницы были разделены на когорты: 1) отрицательный результат анализа на наличие ВПЧ высокого риска; 2) отрицательный результат анализа на наличие ВПЧ 16-го и 18-го типов; 3) независимо от результата анализа.
Отмечается, что в первой когорте вакцинация против ВПЧ снижает частоту развития CIN2+, CIN3+, а также аденокарциномы in situ, ассоциированных с ВПЧ 16-го и 18-го типов, по сравнению с плацебо среди девочек-подростков и женщин в возрасте от 15 до 26 лет. Существуют убедительные доказательства того, что вакцинация против ВПЧ снижают заболеваемость CIN2+ со 164 до 2 случаев на 10 тыс. населения, а CIN3+ с 70 до 0 соответственно. Имеются доказательства умеренного качества, что вакцинация снижает заболеваемость аденокарциномой in situ с 9 до 0 на 10 тыс. населения. Вакцинация против ВПЧ снижает заболеваемость CIN2+ (развившейся по любой причине) с 287 до 106 на 10 тыс. человек и, аналогично, аденокарциномы in situ с 10 до 0.
В отношении участниц второй когорты отмечается, что среди испытуемых в возрасте от 15 до 26 лет вакцинация против ВПЧ снижает частоту развития CIN2+, связанной с ВПЧ 16-го и 18-го типов, со 113 до 6 на 10 тыс. населения, при этом эффект уменьшается по мере увеличения возраста. Также вакцинация против ВПЧ снижает частоту развития CIN3+ и аденокарциномы in situ, связанных с ВПЧ 16-го и 18-го типов, у молодых женщин, при этом никакие исследования не изучали данные эффекты среди женщин пожилого возраста. Вакцинация против ВПЧ снижает частоту развития любой CIN2+ с 231 до 95 на 10 тыс. населения среди молодых женщин.
В третьей когорте выявлено, что у молодых женщин вакцинация против ВПЧ снижает заболеваемость CIN2+, связанной с ВПЧ 16-го или 18-го типов, с 341 до 157 на 10 тыс. человек. Аналогичные показатели наблюдались в отношении CIN3+. При вакцинации заболеваемость аденокарциномой in situ, ассоциированной с ВПЧ 16-го или 18-го типов, снижается с 14 до 5 на 10 тыс. населения. Вакцинация против ВПЧ снижает заболеваемость любой CIN2+ с 559 до 391 на 10 тыс. населения и любой аденокарциномой in situ с 17 до 5 на 10 тыс. В отношении лиц женского пола, вакцинированных в возрасте от 24 до 45 лет, имеются доказательства умеренного качества, свидетельствующие о том, что риск развития CIN2+, связанной с ВПЧ 16-го или 18-го типов, а также любой CIN2+ аналогичен невакцинированным. В этой возрастной группе нет данных о CIN3+ и аденокарциноме in situ.
Побочные эффекты
Риск развития серьезных побочных эффектов аналогичен в контрольных и вакцинированных против ВПЧ группах женщин всех возрастных категорий (669 и 656 на 10 тыс. участниц соответственно). Смертность составила 11 на 10 тыс. населения в контрольных группах и 14 на 10 тыс. — в вакцинированных.
Исходы беременности
Среди тех, кто забеременел во время исследований, ученые не обнаружили повышенного риска выкидыша или прерывания беременности. Эффекты в отношении врожденных пороков развития и мертворождения не определены.
Подведение итогов
В заключение исследователи пришли к выводам, что существуют убедительные доказательства того, что вакцинация против ВПЧ защищает от предраковых заболеваний шейки матки у девочек-подростков и молодых женщин в возрасте от 15 до 26 лет. Эффект более выражен при заболеваниях, связанных с ВПЧ 16-го и 18-го типов, чем независимо от типа папилломавируса. Эффект выраженнее среди тех, у кого выявлен отрицательный результат анализа на наличие ВПЧ высокого риска, а также ВПЧ 16-го и 18-го типов. Имеются доказательства умеренного качества, что вакцинация против ВПЧ снижает заболеваемость CIN2+ у женщин пожилого возраста с отрицательным результатом анализа на ВПЧ 16-го и 18-го типов.
Ученые не выявили повышенного риска развития серьезных побочных эффектов. Хотя количество летальных исходов в целом невелико, среди вакцинированных женщин старше 25 лет их зарегистрировано больше. Смертность, о которой сообщалось в исследованиях, не была связана с вакцинацией. Повышенный риск неблагоприятных исходов беременности после вакцинации против ВПЧ не может быть исключен, хотя риск выкидыша и прерывания беременности сопоставим между группами испытуемых.
- Arbyn M., Xu L., Simoens C., Martin-Hirsch P.P. (2018) Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst. Rev., May 9, 5: CD009069.
Олег Мартышин
