Актуальность
Известно, что последовательность индивидуального генетического кода в течение жизни неизменна. Однако экспрессия кодированных генов может модулировать, формируя в таких случаях основу тех или иных заболеваний у предрасположенных индивидуумов.
Рассеянный склероз — хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, встречающееся у лиц относительно молодого возраста 20–40 лет. Первыми симптомами патологии могут быть нарушения глубокой и поверхностной чувствительности в конечностях, нарушения зрения, головокружение, а также общая астения и депрессия. Проявления заболевания связаны с процессами аутоиммунной воспалительной реакции в структурах головного и спинного мозга, обусловленными разрушением миелиновой оболочки и аксональных участков нейронов. До настоящего времени поиск эффективных терапевтических стратегий при рассеянном склерозе продолжается.
Более 40 лет назад установлено, что генетическая вариация в локусе HLA является одним из наиболее достоверных факторов риска развития данного заболевания. Признано, что этот факт обусловлен кодированием в области региона HLA молекулярных субъединиц, вовлеченных в функционирование иммунной системы. Тем не менее специфические гены и молекулярные механизмы возникновения заболевания по-прежнему недостаточно ясны.
Материалы и результаты исследования
В недавнем исследовании учеными Каролинского института (Karolinska Institutet), Швеция, представлен новый взгляд на генетический механизм формирования риска развития рассеянного склероза посредством эпигенетической регуляции. Кроме того, описан защитный генетический вариант, нивелирующий риск развития заболевания через те же эпигенетические механизмы. Результаты работы представлены в издании «Nature Communications» 19 июня 2018 г.
В ходе работы проведена оценка данных около 14 тыс. пациентов с рассеянным склерозом и более 17 тыс. здоровых добровольцев контрольной группы. Применив молекулярный анализ и объединив результаты нескольких исследовательских проектов (дизайн метаанализа), ученые установили, что у лиц с основным генетическим вариантом риска (мутация HLA-DRB1*15:01) наблюдается возрастание экспрессии гена HLA-DRB1, что повышает риск инициации патологических процессов иммунной регуляции и развития заболевания. Кроме того, исследователи описали эпигенетическую регуляцию экспрессии HLA в качестве механизма, опосредующего этот эффект.
Комментируя результаты, Майя Ягодик (Maja Jagodic), научный сотрудник отдела клинической нейробиологии (Department of Clinical Neuroscience) Каролинского института и одна из соавторов статьи, отметила, что впервые удалось не только показать роль эпигенетических механизмов в развитии заболевания, но и связать этот механизм с генетической вариацией, отражающей наиболее серьезный риск развития у человека рассеянного склероза.
Также авторы работы описали новый вариант гена HLA rs9267649, который способствует снижению риска развития рассеянного склероза. Этот защитный вариант снижает экспрессию гена HLA-DRB1 через функционирование того же эпигенетического механизма регуляции.
Выводы
По мнению авторов, результаты проведенного исследования способны открыть новые пути в сфере разработки альтернативных методов лечения, основанных на специфической эпигенетической модуляции, или искусственной регуляции экспрессии генов. Учитывая же то, что развитие большинства аутоиммунных патологий связано с дефектами экспрессии локуса HLA, такой подход мог бы стать новой надеждой на восстановление для людей с рассеянным склерозом, а также другими аутоиммунными заболеваниями.
- Karolinska Institutet (2018) Mechanism controlling multiple sclerosis risk identified. ScienceDaily, Jun. 19.
- Kular L., Liu Y., Ruhrmann S. et al. (2018) DNA methylation as a mediator of HLA-DRB1*15:01 and a protective variant in multiple sclerosis. Nat. Commun., Jun. 19 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
