Актуальность
Биполярное аффективное расстройство (БАР), или маниакально-депрессивный психоз, — психическое расстройство, характеризующееся чередованием маниакальных и депрессивных фаз. К настоящему времени в этиологии БАР предложена модель дисрегуляции моноаминергических систем, а также нарушения передачи кальция. Однако взаимодействие между этими, по-видимому, несвязанными системами оставалось невыясненным.
Результаты ранее проведенных клинических исследований свидетельствовали, что около 20% пациентов с митохондриальными заболеваниями имели сопутствующее БАР, при этом 0,38% пациентов с БАР имели мутации ДНК-полимеразы γ (DNA polymerase gamma — POLG), вызывающие развитие митохондриальных заболеваний. В сочетанном анализе БАР и аутосомно-доминантной хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегии (chronic external ophthalmoplegia — CPEO) была идентифицирована мутация L98P аденин-нуклеотидного транслокатора 1 (ANT1). Это стало основанием для предположений о том, что мутации в гене ANT1 могут повышать риск развития БАР посредством сложного взаимодействия между серотонином и митохондриальным функционированием в структурах центральной нервной системы. Таким образом, была выдвинута гипотеза о вовлеченности двух отдельных путей в формировании БАР. Однако связь между уровнями нейротрансмиттера серотонина и дисфункцией митохондрий не была установлена.
В новой работе, проведенной японскими учеными Центра нейронаук RIKEN (RIKEN Center for Brain Science), установлено, что митохондриальная дисфункция может оказывать влияние на активность серотонинергических нейронов у мышей с мутациями ANT1.
Материалы и результаты исследования
Митохондрии являются жизненно важными органеллами, обеспечивающими энергетику клеток. Митохондриальные нарушения установлены при нейровизуализации, а также морфологических исследованиях тканей головного мозга у около 20% пациентов с БАР post-mortem. Кроме этого, эффективность применения препаратов, модулирующих уровни серотонина у лиц с БАР, также свидетельствует о вовлеченности этого пути в патогенез указанной аффективной патологии. Руководитель исследовательской группы Тадафуми М. Като (Tadafumi M. Kato) отметил, что исходной гипотезой работы послужил тезис о возможности влияния митохондриальной дисфункции на активность серотонинергических нейронов в генезе БАР. В результате исследования впервые выявлена взаимосвязь между описанными двумя линиями факторов. Основные положения работы опубликованы в издании «Молекулярная психиатрия» («Molecular Psychiatry») 8 июня 2018 г.
На первичном этапе исследования проведен скрининг мутации ANT1 среди пациентов с БАР. В дальнейшем при сравнении двух групп лабораторных мышей, в том числе с отсутствующим геном ANT1 в тканях головного мозга, выявлено, что по сравнению с контрольной группой в митохондриях животных с генетической мутацией уровень кальция не поддерживался на должном уровне из-за структурного дефекта каналов. Также в основной группе животных наблюдалась более низкая импульсивность в поведенческих тестах, и в соответствии с этим — более высокие показатели обмена серотонина в структурах мозга. На основании этого исследователи пришли к заключению о том, что такое гиперсеротонинергическое состояние, вероятно, является результатом каскада изменений, начинающихся с утраты гена ANT1, что в итоге приводит к дисфункции митохондрий. В дальнейшем повышенная серотонинергическая активность может ухудшать функционирование митохондрий, формируя порочный круг обменных процессов.
Кроме того, установлено, что нарушения функционирования серотонинергических нейронов наблюдаются в области дорсальных ядер шва — структур, также вовлеченных в патогенез болезни Паркинсона, что может указывать на еще одну вероятную взаимосвязь с митохондриальными дисфункциями.
Выводы
Резюмируя итоги, исследователи подчеркнули, что наличие мутации гена ANT1 не является однозначной причиной развития БАР, однако может служить условием, значимо повышающим вероятность риска формирования этого аффективного расстройства. Ученые выразили надежду на то, что в будущем новые методы лечения митохондриальных дисфункций смогут стать более эффективным методом и терапии БАР по сравнению с существующим ныне лечением, направленным на регуляцию обмена серотонина.
- Kato T.M., Kubota-Sakashita M., Fujimori-Tonou N. et al. (2018) Ant1 mutant mice bridge the mitochondrial and serotonergic dysfunctions in bipolar disorder. Mol. Psychiatry., Jun. 11 [Epub. ahead of print].
- RIKEN (2018) Mutation links bipolar disorder to mitochondrial disease. ScienceDaily, Jun. 11.
Наталья Савельева-Кулик
