Актуальность
Нейропатическая боль — хронические болевые ощущения, возникающие в результате патологического возбуждения нейронов, отвечающих за реакцию на физическое повреждение организма. При этом, наряду с отсутствием эффективных терапевтических подходов, распространенность данного феномена в мировой популяции составляет 5–10%. Кроме того, боль, вызванная применением химиотерапии, может быть настолько экстремальной, что становится причиной прерывания лечения отдельными пациентами онкологического профиля, значительно снижая качество жизни выживших.
Известно, что повышенная активность N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDAR) связана с центральной сенсибилизацией и хронической болью. Тем не менее препараты, являющиеся антагонистами NMDAR, демонстрируют ограниченный терапевтический потенциал, что обусловлено развитием неблагоприятных побочных эффектов. Отдельными исследованиями представлены новые подходы, нацеленные на комплекс NR2B-PSD95-nNOS. В доклинических испытаниях терапии указанного типа болевых ощущений выявлена терапевтическая эффективность прерывания каскада сигнальных механизмов, следующих за уровнем NMDAR.
Материалы и результаты исследования
В новой работе, осуществленной при сотрудничестве между исследовательскими группами Индианского университета в Блумингтоне (Indiana University in Bloomington), США, и Центра биотехнологий Турку (Turku Centre for Biotechnology), Финляндия, проведена оценка участия взаимодействий между нейрональной синтазой оксида азота (nNOS) и адаптерным белком синтазы оксида азота-1 (NOS1AP) в механизмах проноцицептивной передачи сигналов и нейропатической боли. Так, на модели грызунов продемонстрирована эффективность экспериментального молекулярного соединения в снижении выраженности нейропатической боли, вызванной повреждениями нерва или применением стандартной химиотерапии.
Разработка исследователями нового препарата стала возможна в результате описания механизма, в соответствии с которым протеин NOS1AP, расположенный в каскаде реакций ниже уровня функционирования нейрональной синтазы оксида азота (nNOS), запускает несколько биологических путей, связанных с аномальной сигнализацией глутамата, включая запуск феномена нейропатической боли.
Продемонстрировано, что экспериментальная молекула, разработанная для предотвращения передачи nNOS в NOS1AP, уменьшала выраженность двух вариантов нейропатической боли у грызунов. В частности, эти формы боли развиваются в результате химиотерапевтического действия паклитаксела или повреждения нервов. Также точечные инъекции тестируемого препарата лабораторным мышам способствовали блокаде маркеров ноцицептивной сигнализации в спинном мозге. При этом установлено, что ингибитор NOS1AP не вызывал типичных побочных эффектов нарушений моторики, наблюдаемых при испытаниях предшественников данного экспериментального соединения, точкой приложения которых служили непосредственно NMDAR.
Выводы
Таким образом, полученные результаты позволили выявить ранее непризнанную, но оказавшуюся значимой, мишень в терапии нейропатической боли — уровень взаимодействия nNOS-NOS1AP. Резюмируя итоги работы, авторы подчеркнули, что протеин NOS1AP может стать реальной и важной целью в разработке более эффективных лекарственных соединений для лечения пациентов с нейропатической болью.
- Lee W.-H., Li L.-L., Chawla A. et al. (2018) Disruption of nNOS–NOS1AP protein–protein interactions suppresses neuropathic pain in mice. Pain, 159(5): 849–863.
- University of Turku (2018) New approach for treating neuropathic pain. ScienceDaily, May 4.
Наталья Савельева-Кулик
