Актуальность
До недавнего времени считался общепризнанным взгляд, согласно которому болезнь Паркинсона является идиопатическим прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием экстрапирамидной моторной системы. Однако в новом исследовании, результаты которого опубликованы в издании «Brain» 21 марта 2018 г., показано, что наиболее распространенная мутация в гене, имеющем отношение к развитию наследственной формы болезни Паркинсона, может изменять реакцию иммунокомпетентных клеток на распространенные инфекционные факторы, что в последующем инициирует нейровоспалительный ответ и нейродегенеративные изменения в тканях. Таким образом, полученные результаты предлагают альтернативное понимание механизма развития указанного заболевания.
Материалы и результаты исследования
Объясняя исходную гипотезу, руководитель научно-исследовательского проекта Ричард Дж. Смейн (Richard J. Smeyne) отметил, что ранее было известно о важности микроглиальных клеток в нейровоспалительных реакциях, а также об их роли в разрушении нервных структур, связанных с изменениями моторных функций при болезни Паркинсона. Однако оставалось неясным участие общей наследуемой мутации, вовлеченной в этот процесс, а также то, влияет ли указанное генетическое изменение на функционирование клеток микроглии.
В ходе нового исследования ученые изучали мутантную версию гена LRRK2. Ранее было установлено, что мутации в гене LRRK2 — одна из наиболее распространенных причин наследуемой формы болезни Паркинсона — отмечают у 40% лиц североафриканского и арабского происхождения. Тем не менее точные функциональные эффекты, обусловленные экспрессией указанного гена, оставались спорными. Более того, в наблюдении за развитием близнецов, несущих данный мутантный ген, установлено, что одного факта экспрессии гена LRRK2 недостаточно для последующего развития болезни Паркинсона, и, как правило, необходимо действие некоего дополнительного инициирующего фактора.
Основываясь на результатах более ранних работ, в которых установлена значимость инфицирования вирусом гриппа в отношении риска развития болезни Паркинсона, задачей настоящего исследования стало изучение вероятной значимости такого инфекционного фактора в качестве триггерного звена нейродегенеративного процесса. Предполагая, что эффекты мутации LRRK2 могут проявляться за пределами нервных структур, учеными в эксперименте использован липополисахаридный компонент (ЛПС), вызывающий активацию иммунного ответа в организме. Подобный выбор обусловлен тем, что ЛПС, не проникая через структуры гематоэнцефалического барьера, способен активировать иммуноциты. Такие особенности объясняют уникальность ЛПС как экспериментального агента для проверки гипотезы дополнительного инициирующего фактора в запуске нейродегенеративных изменений.
Так, при введении указанных ЛПС-фрагментов лабораторным животным с наличием двух наиболее распространенных мутаций гена LRRK2 ученые наблюдали развитие так называемого «цитокинового шторма», когда уровни провоспалительных цитокинов возрастали в 3–5 раз по сравнению с естественной иммунной реакцией на введение в организм ЛПС. При этом воспалительные медиаторы продуцировались Т- и В-лимфоцитами, экспрессирующими мутацию LRRK2.
Таким образом, показано опосредованное влияние инфекционного фактора, поскольку возрастающие уровни цитокинов и преодоление ими гематоэнцефалического барьера создавали условия патологической активации клеток микроглии и альтерации микроструктур мозга, ответственных за реализацию моторных функций.
Вывод
Подводя итоги, авторы работы указали на то, что проведение дополнительных исследований, а также проверка возможности экстраполяции полученных результатов на механизмы развития патологически изменений у людей все же дают основания к новому пониманию роли подобных мутаций в развитии болезни Паркинсона. И хотя перманентное применение иммунодепрессантов в качестве превентивной меры необоснованно, все же подтверждение истинности описанного механизма могло бы стать основой для разработки иных терапевтических стратегий, позволяющих эффективно снизить вероятность активации нейродегенеративного процесса.
- Kozina E., Sadasivan S., Jiao Y. et al. (2018) Mutant LRRK2 mediates peripheral and central immune responses leading to neurodegeneration in vivo. Brain, Mar. 21 [Epub. ahead of print].
- Thomas Jefferson University (2018) Parkinson’s gene initiates disease outside of the brain. ScienceDaily, Mar. 21 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180321145124.htm)
Наталья Савельева-Кулик
