В новом масштабном исследовании проведен анализ влияния генетических факторов, определяющих развитие заболеваний, связанных с нарушением формирования нервной системы. В работе, опубликованной в издании «Nature» 21 марта 2018 г., авторы представили результаты, согласно которым мутации вне генов могут рассматриваться в качестве одного из ключевых механизмов нарушений развития центральной нервной системы, что расширяет понимание ранее трудно диагностируемых патологий такого спектра у детей.
Актуальность проблемы
В настоящее время ежегодно среди новорожденных регистрируются тысячи случаев нарушений развития, обусловленных генетическими причинами. Подобные генетические изменения могут быть триггером таких состояний, как интеллектуальная неполноценность, эпилепсия, расстройства аутистического спектра, пороки сердца. При этом, учитывая редкость, истинные причины этих нарушений развития часто остаются неуточненными. В 2010 г. в Великобритании был инициирован исследовательский проект, сосредоточенный на изучении геномных причин заболеваний у детей с неизвестными нарушениями развития (Deciphering Developmental Disorders — DDD). До нынешнего времени лишь около трети из более чем 13 тыс. детей, принявших участие в указанной программе, прошли геномную диагностику.
При этом ранее установлено, что среди пациентов с тяжелыми нарушениями развития патогенные мутации de novo в кодирующих последовательностях отмечаются в 42% случаях. Тем не менее роль мутаций de novo в регуляторных элементах генов, контролирующих механизмы онтогенеза, оставалась неизученной.
Материалы исследования и полученные результаты
В новой работе коллективом ученых осуществлен анализ генетических нарушений центральной нервной системы, связанных с дисфункцией структур головного мозга и приводящих к дефектам языковых навыков и обучения в целом. В процессе оценки генома детей из около 8 тыс. семей внимание исследователей было сфокусировано на характеристике генов, как кодирующих, так и некодирующих участков ДНК, управляющих непосредственной экспрессией генов и известных как регуляторные элементы генома. Было известно, что такие структуры генома прослеживаются эволюционно, указывая на значимость их роли на ранних этапах развития мозга.
В результате установлено, что так называемые негенетические мутации, наблюдающиеся в регуляторных участках генома, могут служить причиной состояний, связанных с нарушениями развития нервной системы. Ведущий автор работы Патрик Дж. Шорт (Patrick J. Short), описывая новизну исследования, подчеркнул, что впервые стало возможным предположить о том, сколько детей с тяжелыми нарушениями нервно-психического развития имеют разрушительные генетические изменения в некодируемых структурах генома. Так, из 8 тыс. семей до 140 детей, вероятно, будут иметь подобные мутации, ответственные за нарушения развития организма.
Также авторы указали на то, что для понимания механизма, с помощью которого эти мутации могут вызывать нарушения формирования нервной системы, такие мутации de novo в регуляторных элементах должны быть связаны с генами, на которые они нацелены. Однако процесс может быть затруднен тем, что гены и элементы, регулирующие их экспрессию, часто расположены далеко друг от друга в геноме.
Выводы
Резюмируя итоги проведенной работы, исследователи акцентировали внимание на том, что полученные результаты представляют собой надежную оценку вклада мутаций de novo в функционирование регуляторных элементов в генетически гетерогенный комплекс расстройств развития, подчеркивая важность сочетания как функциональных, так и эволюционных данных в диагностике регуляторных механизмов генетических нарушений.
- Short P.J., McRae J.F., Gallone G. et al. (2018) De novo mutations in regulatory elements in neurodevelopmental disorders. Nature, Mar. 21 [Epub. ahead of print].
- Wellcome Trust Sanger Institute (2018) First ‘non-gene’ mutations behind neurodevelopmental disorders discovered. ScienceDaily, Mar. 21 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180321141358.htm)
Наталья Савельева-Кулик
