Микробиом и хронические болезни печени
Тесная взаимосвязь между микрофлорой кишечника и некоторыми хроническими заболеваниями печени описаны рядом исследователей. Первичный билиарный холангит является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний печени (примерно 0,1% у женщин в возрасте старше 40 лет). Заболевание характеризуется наличием антимитохондриальных антител и деструкцией мелких внутрипеченочных желчных протоков, что приводит к холангиту, фиброзу и потенциально к циррозу печени. Стандартное лечение с применением урсодезоксихолевой кислоты обычно приводит к улучшению функциональных характеристик работы печени и замедляет процесс развития заболевания.
Механизм аутоиммунитета
Прогресс в понимании состава и функции микробиома человека отводит последнему важную роль в иммунном гомеостазе. Все больше исследователей признают, что микробиом влияет на предрасположенность к хроническим заболеваниям печени, включая неалкогольную жировую болезнь печени, алкогольную болезнь печени, цирроз и первичный билиарный холангит. Поскольку печень получает кровоснабжение преимущественно из кишечника, она также подвергается воздействию микробов и микробных продуктов. При повышении проницаемости кишечной стенки возможна бактериальная транслокация, способная вызвать хроническое воспаление и фиброз печеночной ткани. Желчные кислоты, которые являются важными метаболитами микробиома, могут напрямую или косвенно модулировать его состав посредством активации элементов врожденного иммунитета.
Данные исследования
В одном из недавних исследований, результаты которого опубликованы в марте 2018 г. в журнале «Gut», сообщается о нормализации микробиома кишечника после применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с неинфекционным первичным билиарным холангитом. Авторы отмечают существенные отличия в составе и функции микробиома группы пациентов и здоровых участников группы контроля, а также значительные изменения характеристик микробиома после 6-месячного курса применения урсодезоксихолевой кислоты. Данная работа представляет собой обширную картину микробиома кишечника при первичном билиарном холангите, а также предлагает новое понимание надежных биомаркеров дисбактериоза.
Дисбактериоз при первичном билиарном холангите
По данным авторов, дисбактериоз кишечника пациентов с первичным билиарным холангитом отличался снижением видового богатства и значительным сдвигом в общем микробном разнообразии, однако комбинация 12 таксонов ассоциированных организмов с высокой точностью отличала этих пациентов от группы здорового контроля. Исходя из этого, авторы утверждают, что анализ на основе микробиома кишечника при первичном билиарном холангите по своему прогностическому потенциалу не уступает аналогичным генетическим исследованиям. Интеграция генетической маркерной и микробиологической методик в таком случае может дополнительно улучшить дискриминационную способность диагностики.
Наибольшая вероятностная связь с заболеванием отмечена для неизвестного рода микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae. Ввиду этого авторы предполагают, что появление антимитохондриальных антител может быть индуцировано грубыми мутациями представителей Enterobacteriaceae. Положительная корреляция с уровнем билирубина отмечена по отношению к роду Klebsiella. Известно, что эти бактерии также играют роль в патогенезе других аутоиммунных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит и болезнь Крона, посредством перекрестной реактивности и молекулярной мимикрии. Тот факт, что микроорганизмы рода Klebsiella связаны с инфекцией мочевыводящих путей, подтверждает эту точку зрения. Замечено также, что периодические инфекции мочевыводящих путей являются фактором риска развития первичного билиарного холангита.
В данном исследовании наблюдалось уменьшение количества Faecalibacterium, Bacteroides, Sutterella и Oscillospira spp. Как установлено, Faecalibacterium prausnitzii, основной представитель рода Faecalibacterium, является одним из наиболее важных компонентов здорового кишечного микробиома человека, будучи основным поставщиком бутирата, оказывающего противовоспалительное действие на слизистую оболочку кишечника. Отмечено также, что присутствие Veillonella положительно коррелирует с наличием Streptococcus spp. и Haemophilus spp., количество которых увеличено у пациентов с болезнью Крона и циррозом печени.
Применение урсодезоксихолевой кислоты
После применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов наблюдалось уменьшение выраженности проявлений дисбактериоза. Поскольку желчные кислоты стали действенными регуляторами микробиома кишечника, авторы предлагают также исследовать этот эффект относительно применения обетихолевой кислоты, недавно одобренной к применению Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration) в комплексе лечения при первичном билиарном холангите. Следует также отметить, что позитивный эффект применения урсодезоксихолевой кислоты на микробиом при первичном билиарном холангите был выше у женщин. Основные механизмы этих гендерных отличий остаются неясными, но возможно предположить зависимость реакции микробного сообщества кишечника от взаимодействия с половыми гормонами.
- Tang R., Wei Y., Li Y. et al. (2018) Gut microbial profile is altered in primary biliary cholangitis and partially restored after UDCA therapy. Gut, 67(3): 534–541.
Александр Гузий
