Боковой амиотрофический склероз (БАС) — медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся поражением двигательных нейронов и развитием респираторной недостаточности на терминальных стадиях процесса. Протеин FUS — ДНК/РНК-связывающий белок, принимающий участие в процессах репарации ДНК, регулирующий транскрипцию, сплайсинг, транспорт РНК и локальную трансляцию. Среди причин, обосновывающих развитие патологического процесса при БАС, предложены теории, согласно которым фактором дегенерации мотонейронов может выступать потеря или приобретение токсической функции протеином FUS. Известно также, что мутации белка FUS могут наблюдаться и при лобно-височной деменции. В настоящее время указанное заболевание позиционируется вторым среди наиболее распространенных типов деменций после болезни Альцгеймера у лиц моложе 65 лет и, прежде всего, связано с дегенерацией нейронов лобных и височных долей с последующим развитием соответствующих нарушений когнитивных и исполнительных функций.
Согласно недавнему исследованию, опубликованному в издании «Molecular Cell», белок FUS выполняет центральную роль в функционировании одной из ведущих регуляторных систем клетки. Установлено, что данный протеин является ключевой частью системы, называемой микроРНК-опосредованной системой блокирования генов, тонко модулирующей настройки клеточной активности, ингибируя трансляцию определенных генов и предотвращая экспрессию соответствующих им протеинов.
Ведущий исследователь Чжоу Ванг (Jiou Wang), доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии Блумбергской школы общественного здравоохранения Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health), США, отметил, что, учитывая функционирование в клетках многих тысяч микроРНК в пределах центральной регуляторной системы, полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что нарушение FUS может приводить к множественным погрешностям регуляции генной экспрессии, что, в свою очередь, будет обусловливать развитие нейродегенеративных заболеваний. Знание же механизмов инициации патологического процесса может оказаться перспективным в разработке стратегий лечения.
В 2009 г. коллективом исследователей была проведена оценка взаимосвязей между унаследованными мутациями белка FUS и случаями БАС и лобно-височной деменции. Ученые констатировали, что даже неизменность морфологии указанного протеина сопровождается его аномальными скоплениями за пределами ядра клетки. Исходя из этого, по мнению исследователей, изменения, связанные с FUS протеином, могут служить неким общим звеном в развитии единого патологического процесса.
Белок FUS представляет собой РНК- и ДНК-связывающий протеин, функционирующий в ядре клетки. Ранее доказаны его участие в репарации повреждений ДНК, а также взаимосвязь с регуляцией экспрессии генов наряду с изменениями на уровне отдельных микроРНК в случае дисфункций.
В дальнейшем командой ученых под руководством Ч. Ванг установлено, что протеин FUS формирует связи с белком Argonaute2, являющимся частью системы блокирования генов микроРНК. Такая система является важным регулятором деятельности клеток на фоне быстро меняющихся условий среды и влияния стрессоров. Знание того, что FUS ассоциируется с ключевым белком Argonaute, стало отправной точкой в понимании причастности этого протеина к центральным функциям данной регуляторной системы. На последующих этапах эксперимента ученые показали, что удаление FUS из клеток или замена его мутантной версией, связанной с БАС, резко снижает активность блокирования нескольких микроРНК, чьи мишени, как предполагается, способствуют развитию БАС.
Объясняя значимость настоящей работы, Ч. Ванг отметил известную сложность в разрешении задачи поиска мишеней функциональной системы, связывающей протеины семейства Argonaute и множество микроРНК. Однако проведенное исследование позволяет предположить, что белок FUS является частью класса РНК-связывающих белков, которые облегчают это управление и нацеливание. Это, в свою очередь, указывает на то, что мутации протеина FUS, ассоциированные с БАС, могут нарушать регуляцию множества генов, зависимых от микроРНК. И, несмотря на то, что точные причины деградации нейронов при БАС и лобно-височной деменции все еще неясны, по мнению ученых, уязвимыми могут оказаться клетки, подверженные подобной крупномасштабной дисрегуляции генов.
В настоящее время Ч. Ван и его коллеги продолжают исследования по идентификации других потенциальных РНК-связывающих протеинов, обладающих аналогичной микроРНК-вспомогательной функцией. Ученые выражают надежду на то, что результаты этого поиска смогут расширить современные представления о биомаркерах, причастных к развитию БАС и других нейродегенеративных заболеваний, а также послужить основой разработки новых терапевтических подходов.
- Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health (2018) Scientists discover a key function of ALS-linked protein. ScienceDaily, Mar. 8 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180308120602.htm).
- Zhang T., Wu Y-C., P. Mullane et al. (2018) FUS regulates activity of microRNA-mediated gene silencing. Mol. Cell, 69(5): 787–801.
Наталья Савельева-Кулик
