Парацетамол (ацетаминофен) представляет собой анальгетическое и жаропонижающее лекарственное средство, широко применяемое во всем мире. Считается, что парацетамол в терапевтических дозах (для взрослых от 500 до 1000 мг, 3–4 раза в сутки) оказывает мало побочных эффектов.
Причины и последствия передозировки парацетамола
Передозировка парацетамола может произойти не только преднамеренно, но и случайно. Еще в конце 1960-х годов выявлено, что парацетамол в сверхдозах обладает тяжелой гепатотоксичностью, а также может привести к развитию печеночной и почечной недостаточности вплоть до летального исхода. В общем, однократный прием парацетамола в дозировке более 10 г, или 150–200 мг/кг массы тела, предполагает высокий риск повреждения печени, но и более низкие дозы также могут приводить к аналогичным последствиям, особенно у людей с анорексией или хронически злоупотребляющих алкоголем. Отмечается, что передозировка парацетамола является одной из основных причин развития острой печеночной недостаточности во многих странах с высоким уровнем доходов.
Антидоты при передозировке парацетамола
В 1970-х годах предложен ряд антидотов при передозировке парацетамола, и с тех пор, например в Великобритании, назначают пероральный прием метионина и внутривенное введение ацетилцистеина. В одном из давних обсервационных исследований, проведенных в Эдинбурге, указано, что применение ацетилцистеина в качестве лекарственного средства первой линии столь же эффективно, как цистеамина с метионином, и при этом не оказывает побочных эффектов. С тех пор ацетилцистеин (как внутривенно, так и перорально) принят в качестве основного антидота при передозировке парацетамола.
Метионин в настоящее время не назначают в западных странах, однако он остается в Перечне основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, World Health Organization essential drug list), который был пересмотрен и утвержден в 2011 г. В 1984 г. в терапевтических гайдлайнах «Британского медицинского журнала» («British Medical Journal») рассматривали метионин и ацетилцистеин как одинаково эффективные препараты. В аналитическом обзоре доказательств ВОЗ 2011 г. установлено, что ацетилцистеин и метионин обладают равной эффективностью и безопасностью (и, в частности, что нет доказательств, опровергающих это предположение), и, таким образом, более дешевый метионин является наиболее экономически эффективным антидотом. Исходя из этого, метионин широко применяют в некоторых странах с низким и средним уровнем доходов.
Активированный уголь широко используют в качестве сорбента при менеджменте передозировок различных веществ, в том числе и парацетамола. Отмечено, что при приеме активированного угля в течение первых 2–4 ч после передозировки парацетамола достоверно снижается концентрация последнего в крови пациентов.
Исходя из вышеизложенного, ученые Австралии провели систематический обзор рандомизированных клинических исследований с целью оценки преимуществ и вреда различных вмешательств при передозировке парацетамола, независимо от причин передозировки. Результаты этой работы опубликованы 23 февраля 2018 г. в Кокрановской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).
Основные виды вмешательств
• Снижение абсорбции парацетамола в пищеварительном тракте.
• Антидоты, которые предотвращают трансформацию парацетамола в его гепатотоксичный метаболит.
• Антидоты, направленные на детоксикацию токсических метаболитов.
• Удаление парацетамола из крови после того, как препарат попал в кровоток.
Критерии отбора исследований и участников
Участниками считались все лица с диагностированной передозировкой парацетамола, потому что само определение «передозировка парацетамола» не является четким, а риск развития осложнений зависит от многих факторов, таких как возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, сочетанное применение других лекарственных средств и употребление алкоголя. Поэтому и все исследования лиц при передозировке парацетамола были включены в систематический обзор независимо от критериев приемлемости, применяемых в исследовании (например возраст, время начала лечения, сопутствующие заболевания и т.д.).
Конечные точки
Первичными исходами стали все случаи летального исхода по всем причинам и по причинам, связанным с печенью, а также все случаи трансплантации печени. Вторичными исходами считали острый гепатит (минимум троекратное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови по сравнению с верхней границей нормы); гепатотоксичность (количество участников с уровнями аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в крови выше 1000 МЕ/л); тяжелый острый гепатит; острая (фульминантная) печеночная недостаточность, определяемая как развитие печеночной энцефалопатии на фоне тяжелого острого гепатита; побочные эффекты; концентрация парацетамола в плазме крови.
Методы поиска для идентификации исследований
Поиск проведен в Кокрановском центральном реестре контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Международной платформе регистрации клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform), а также электронных базах данных MEDLINE Ovid, Web of Science, Embase Ovid и др.
Результаты и выводы систематического обзора
Прежде всего результаты настоящего обзора свидетельствуют о недостатке рандомизированных клинических исследований вмешательств по причине передозировки парацетамола, несмотря на то что это очень распространенный препарат со сравнительно частыми случаями его передозировки во всем мире. Большинство включенных клинических исследований были небольшими, а некоторые из них и вовсе оценивали вмешательства, не используемые в ХХI веке.
Кроме того, ни в одном из исследований не изучена эффективность ацетилцистеина по сравнению с общедоступными пероральными антидотами, такими как метионин. Маловероятно, что будет проведено исследование, сравнивающее ацетилцистеин с плацебо, за исключением, возможно, людей с очень низким уровнем риска развития осложнений. Исследования были сосредоточены преимущественно на тестировании различных схем применения ацетилцистеина с целью снижения частоты развития и тяжести побочных эффектов, уменьшения продолжительности лечения при сохранении или улучшении результатов.
В большинстве проанализированных исследований ученые выявили рекомендации измерять концентрацию парацетамола в плазме крови перед инициацией вмешательства, при этом при наивысшем риске развития осложнений применять ацетилцистеин. При этом стоит учитывать сопутствующие патологии и анамнез жизни пациента, поскольку порог инициации ацетилцистеина в ряде случаев может быть снижен. Отмечается, что ацетилцистеин можно считать предпочтительным и с учетом потенциальных побочных эффектов.
Авторы обзора акцентируют внимание на том, что ацетилцистеин и метионин не сравнивали в рандомизированных клинических исследованиях, однако в предыдущем Кокрановском обзоре установлено, что оба препарата демонстрируют сопоставимую эффективность в отношении снижения риска гепатотоксичности при передозировке парацетамола.
Исследователи заявляют, что, согласно доказательствам низкого качества, в настоящее время активированный уголь является лучшим средством для предотвращения абсорбции парацетамола. Активированный уголь представляется наиболее эффективным при применении в течение первых двух часов, но его преимущество может увеличиваться и до четырех часов, особенно при значительных передозировках парацетамола.
В заключение исследователи пришли к выводам, что текущая практика заключается в пероральном применении активированного угля в течение первых двух часов для снижения абсорбции парацетамола в пищеварительном тракте и введении антидота, такого как ацетилцистеин (пероральный или внутривенный) или метионин, у людей с риском гепатотоксичности. По-видимому, нынешние методы лечения приводят к значительному снижению смертности, поэтому нет оснований отказаться от текущей практики без дополнительных доказательств.
Также отмечается, что замедление скорости внутривенной инфузии ацетилцистеина может снизить частоту развития побочных эффектов, при этом необходимы дальнейшие исследования того, насколько эффективны различные схемы введения препарата.
Chiew A.L., Gluud C., Brok J., Buckley N.A. (2018) Interventions for paracetamol (acetaminophen) overdose. Cochrane Database Syst. Rev., Feb. 23 [Epub. ahead of print].
Олег Мартышин
