Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания крови в печени, к которым относятся факторы II (протромбин), VII, IX и Х, а также антикоагуляционные протеины C и S. У новорожденных в срок, особенно тех, кто находится на исключительно грудном вскармливании, может развиваться дефицит витамина К и, следовательно, ассоциированные с ним кровотечения, поскольку грудное молоко содержит очень низкий уровень витамина К.
Проблематика и менеджмент кровотечений у недоношенных детей
Недоношенные новорожденные потенциально подвержены еще более высокому риску развития ассоциированного с дефицитом витамина К кровотечения из-за отсроченного кормления и последующей задержки колонизации их желудочно-кишечного тракта микрофлорой, участвующей в продуцировании витамина К, применения антибактериальных препаратов, а также из-за неполноценности функции печени и гемостаза. Введение препаратов витамина К с целью профилактики кровотечения, ассоциированного с дефицитом этого витамина, в некоторой степени описано как среди рожденных в срок детей, так и недоношенных новорожденных. Указывается, что однократная внутримышечная инъекция 1 мг препарата витамина К после рождения эффективна в этом отношении.
Имеются данные, что не только инъекционное, но и пероральное применение препаратов витамина К улучшает биохимические показатели коагуляции у младенцев. Однако ни один из этих подходов не изучен в рамках рандомизированных исследований при кровотечениях различного срока (раннее, классическое и позднее) после рождения. Также высказана озабоченность по поводу профилактического применения препаратов витамина К в связи с наличием фенола в их составе, потенциально обладающего канцерогенными свойствами. По данным систематического обзора литературы не выявили повышенного риска развития злокачественных новообразований у детей после внутримышечных инъекций препаратов витамина K, поэтому Американская академия педиатрии (American Academy of Pediatrics — AAP) продолжает рекомендовать профилактическое внутримышечное введение младенцам 0,5–1 мг препарата витамина K после рождения, чтобы предотвратить раннюю, классическую и позднюю форму ассоциированных кровотечений у рожденных в срок детей.
Рекомендации по применению препаратов витамина К у недоношенных детей менее конкретизированы, поскольку ассоциированные кровотечения в литературе широко не обсуждались. Частично это может быть связано с тем, что большинству недоношенных детей в отделениях интенсивной терапии рутинно назначают профилактическое введение препаратов витамина K, и что парентеральное питание начинается на ранних сроках, обеспечивая недоношенных новорожденных более чем достаточным количеством витамина К. Однако существует множество причин полагать, что недоношенные новорожденные могут подвергаться большему риску развития ассоциированных кровотечений, и что эти кровотечения могут иметь большее значение, особенно в отношении риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний.
Исходя из этого ученые Соединенных Штатов Америки провели систематический обзор исследований с целью определения влияния введения препаратов витамина К в отношении профилактики развития ассоциированного с дефицитом витамина К кровотечения у недоношенных младенцев. Результаты этой работы опубликованы 5 февраля 2018 г. в Кокрановской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).
Критерии отбора исследований и участников
Поиск проведен в Кокрановском центральном реестре контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Международной платформе регистрации клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform), а также электронных базах данных MEDLINE, PubMed, Embase, CINAHL и др. Ученые изучили рандомизированные и квазирандомизированные контролируемые исследования любых препаратов витамина К, назначаемых недоношенным новорожденным. При этом сравнивали внутримышечные и внутривенные инъекции, а также пероральное применение различных препаратов витамина К в различных дозировках с невмешательством. В результате идентифицированы 899 записей, из которых ученые проанализировали 7 полнотекстовых исследований.
Первичные исходы
- Любые кровотечения.
- Любые серьезные кровотечения, требующие немедленного переливания крови.
- Желудочно-кишечные кровотечения.
- Внутричерепные кровоизлияния.
*Все виды кровотечений в рамках первичных исходов изучали в двух подгруппах: младенцы в возрасте менее 7 дней и старше.
Вторичные исходы включали лабораторные показатели (на первой неделе жизни и после) и потенциальные побочные эффекты профилактического применения препаратов витамина К.
Результаты и выводы систематического обзора
Оказалось, что на сегодняшний день никакие рандомизированные клинические исследования не изучали применение препаратов витамина К по сравнению с невмешательством, и только лишь в одном исследовании ученые рассматривали различные дозировки и пути введения препаратов витамина К у недоношенных детей. Полученные результаты свидетельствуют о том, что большинство младенцев, получавших внутримышечные или внутривенные инъекции препаратов витамина К в дозировке 0,2 мг, имели супрафизиологические уровни витамина К в крови на 5-й день жизни.
При этом выявлено, что внутривенное введение 0,2 мг препарата является несколько более эффективным по сравнению с внутримышечной инъекцией 0,5 мг, согласно анализам уровня витамина К в крови на момент окончания наблюдения. Тем не менее не выявлено существенных различий между применением 0,2 мг внутривенного, 0,2 и 0,5 мг внутримышечного препарата витамина К в отношении общих патологий, связанных с недоношенностью, включая другие клинические кровотечения, сепсис, вентрикуломегалию, а также в отношении смертности.
В другом исследовании рассмотрены концентрации витамина К в крови у младенцев гестационного возраста от 22 до 32 нед, которые в рамках профилактики получали либо 1 мг, либо 0,5 мг препарата витамина К, причем дозировку определял индивидуально лечащий врач при поступлении младенцев в отделение интенсивной терапии новорожденных. Младенцы находились на исключительно грудном вскармливании, за исключением отдельных случаев, когда это было невозможно. Выявлено, что разница концентрации витамина K в крови младенцев на 2-й и 10-й день жизни не была статистически значимой между двумя группами.
В заключение исследователи пришли к выводам, что недоношенным новорожденным в настоящее время в ряде случаев назначают неоправданно высокие дозы препаратов витамина К. По мнению исследователей, из-за имеющейся неопределенности клиницисты должны экстраполировать данные, касающиеся новорожденных в срок, на недоношенных детей. Поскольку нет доступных доказательств того, что витамин К вреден или неэффективен, и поскольку витамин K является недорогим препаратом, было бы разумно следовать рекомендациям экспертных органов и назначать препараты витамина K недоношенным новорожденным. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования соответствующих дозировок и путей введения препаратов витамина К, особенно среди недоношенных новорожденных <30 нед гестационного возраста, которые находятся в группе высокого риска развития геморрагических осложнений, таких как внутрижелудочковое кровоизлияние.
- Ardell S., Offringa M., Ovelman C., Soll R. (2018) Prophylactic vitamin K for the prevention of vitamin K deficiency bleeding in preterm neonates. Cochrane Database Syst. Rev., Feb. 5 [Epub. ahead of print].
Олег Мартышин
