Одними из ключевых особенностей злокачественных новообразований, как полагается, являются ангиогенез опухоли, устойчивость к иммунному ответу человека и усиленная утилизация глюкозы (аэробный гликолиз), и все эти вопросы в настоящее время привлекают внимание онкологов.
Почечно-клеточная карцинома обладает выраженными вышеперечисленными характеристиками, при этом в 80% случаев выявляют ее светлоклеточный вариант. Эта опухоль относится к гиперваскулярным в связи с гиперпродукцией фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), что способствует росту специфической сосудистой сети новообразования.
Кахексия при онкологических патологиях является многофакторным синдромом, характеризующимся постоянным уменьшением мышечной массы (с или без потери жировой ткани), которое не может нивелироваться посредством традиционного питания и приводит к прогрессирующим функциональным нарушениям. Довольно подробно описана взаимосвязь кахексии на фоне злокачественных новообразований с кардиальной патологией. Так называемая кардиальная кахексия представляет собой сложный клинический синдром, который имеет плохой прогноз на терминальной стадии хронической сердечной недостаточности.
Натрийуретические пептиды, такие как мозговой натрийуретический пептид (brain natriuretic peptide — BNP) и амино-N-терминальный про-BNP (NT-proBNP), являются регуляторами желудочковой функции и широко используются в качестве диагностических биомаркеров при менеджменте патофизиологических кардиальных состояний и сердечной недостаточности.
Недавно выявлено повышение уровней различных сердечно-сосудистых пептидов, включая BNP, у пациентов с имеющимися злокачественными новообразованиями и без каких-либо клинических проявлений болезней сердца. Сообщается, что клиницисты иногда сталкиваются с повышенными уровнями BNP и/или NT-proBNP в сыворотке крови у пациентов с почечно-клеточной карциномой независимо от наличия сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако клиническая связь между сердечно-сосудистыми биомаркерами и почечно-клеточной карциномой еще не полностью изучена. Ранее продемонстрировано, что гипоксия стимулирует продуцирование BNP. Получение такой информации поможет пролить больше света на клинические последствия повышенных уровней сердечно-сосудистых гормонов в крови у пациентов с онкологическими заболеваниями.
С учетом этого ученые Японии провели ретроспективное одноцентровое клиническое исследование, в рамках которого изучили взаимосвязь между отдельными натрийуретическими пептидами и течением онкологических заболеваний, а также рассмотрели клинические последствия повышения уровней этих пептидов в крови у пациентов с почечно-клеточной карциномой. Результаты этой работы опубликованы 3 января 2018 г. в разделе Open Heart «The BMJ» («Британский медицинский журнал»).
Уровни BNP (нормальный <18,4 пг/мл) и NT-proBNP (нормальный <135 пг/мл) были ретроспективно исследованы у 129 пациентов (81 из которых — мужского пола) с гистопатологически подтвержденной почечно-клеточной карциномой и перенесших нефрэктомию в медицинском центре в период с 2011 по 2015 г. Отмечается, что все пациенты проходили регулярные визуализационные исследования (компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография) в предоперационный период, при этом были исключены пациенты, применявшие кардиотоксичные препараты, а также те, у которых выявлены какие-либо симптомы нестабильного сердечно-сосудистого заболевания, системного воспалительного или аутоиммунного заболевания.
Ученые регулярно измеряли уровни BNP и NT-proBNP в сыворотке крови за 1 нед до нефрэктомии и через 4 нед после операции, а также проводили всеобъемлющий анализ крови и биохимические тесты. Послеоперационный период наблюдения варьировался от 3 до 83 мес (в среднем — 31 мес). Отмечается, что клиническую стадию и классификацию опухоли определяли согласно системе Фурмана и TNM (tumor, nodus, metastasis).
В результате выявлена как пред- так и послеоперационная положительная корреляция между уровнями BNP и NT-proBNP. Это ретроспективное исследование также показало, что пациенты с более высокими предоперационными уровнями BNP и NT-proBNP в сыворотке крови имели следующие клинико-патологические характеристики по сравнению с больными с более низкими предоперационными уровнями этих биомаркеров: 1) более низкий процент по шкале Карновского; 2) менее дифференцированные опухоли с более выраженной локальной инвазией и метастазированием; 3) худший прогноз.
Ученые также установили, что уровни BNP и NT-proBNP в сыворотке крови снижались после радикальной нефрэктомии. В целом полученные данные свидетельствуют о том, что более высокие предоперационные уровни сердечно-сосудистых гормонов (таких как BNP и NT-proBNP) в крови могут быть связаны с прогрессированием почечно-клеточной карциномы и худшим прогнозом.
Ученые предположили, что непосредственно почечно-клеточная карцинома может производить BNP и NT-proBNP, поскольку уровни этих двух гормонов в сыворотке крови снижались после нефрэктомии, однако впоследствии выявили, что экспрессия BNP на самом деле очень низка как в ткани злокачественного новообразования, так и в нормальных тканях почки по сравнению с положительными контрольными тканями (нормальная ткань надпочечников и печени). Это указывает на то, что BNP и NT-proBNP не были непосредственно или главным образом произведены либо опухолью, либо нормальной тканью почек, что указывает на их секрецию другими органами, такими как сердце, при помощи механизма, посредством которого почечно-клеточная карцинома оказывает определенное влияние на миокард.
BNP и NT-proBNP, как правило, секретируются предсердными и/или желудочковыми кардиомиоцитами в ответ на перегрузку объемом или давлением, а само их производство связано с выраженностью дисфункции миокарда. Известно, что злокачественные новообразования могут влиять на эндокринную систему, изменяя гормональную секрецию для содействия прогрессированию и выживаемости опухоли. Показано, что повышение уровня BNP в крови чаще связано с солидными опухолями, чем со злокачественными новообразованиями онкогематологического профиля, и что более 70% пациентов с такими повышенными уровнями BNP в крови не имели признаков перегрузки сердца объемом.
Ранее было высказано предположение, что кардиальная дисфункция/атрофия развивается параллельно атрофии скелетных мышц у пациентов с кахексией по причине злокачественных новообразований. Сердечная недостаточность может быть следствием либо прогрессирующей кахексии, либо воздействия кардиотоксических факторов, связанных с опухолью. И наоборот, тяжелая сердечная недостаточность, в свою очередь, также может привести к кахексии, особенно к истощению мышц.
Таким образом, развитие сердечной недостаточности и кардиальной кахексии могут усугубить вызванную опухолью кахексию. Если предположить, что повышение уровня BNP и NT-proBNP в сыворотке крови предполагает наличие субклинического функционального и морфологического повреждения миокарда, то вполне вероятно, что сама почечно-клеточная карцинома может играть важную роль в формировании такого повреждения. Если это так, снижение уровня BNP и NT-proBNP в сыворотке крови после резекции опухоли у пациентов с почечно-клеточной карциномой может быть связано с уменьшением негативного влияния на ткань миокарда. Поскольку уровни как BNP, так и NT-proBNP в крови снижались после нефрэктомии, то нельзя исключить, что гиперпродукция этих гормонов может быть ассоциирована с механизмами защиты сердца от последствий прогрессирования опухоли.
В заключение исследователи пришли к выводу, что повышенные уровни BNP и NT-proBNP в сыворотке крови могут быть клинически связаны с прогрессированием почечно-клеточной карциномы и худшим прогнозом, и показали значительное снижение после тотальной резекции злокачественного новообразования, указывая на то, что клиницисты должны обратить внимание на возможность субклинического функционального и структурного повреждения миокарда при прогрессирующей почечно-клеточной карциноме и иметь представление о механизмах защиты миокарда от последствий прогрессирования опухоли.
- Kamai T., Tokura Y., Uematsu T. et al. (2018) Elevated serum levels of cardiovascular biomarkers are associated with progression of renal cancer. Open Heart, 5(1): e000666.
Олег Мартышин
