По результатам работы, проведенной группой исследователей Кливлендского клинического исследовательского института Лернера (Cleveland Clinic Lerner Research Institute), США, описан ранее неизвестный механизм, опосредующий возможность реверсии патогенеза болезни Альцгеймера. Учеными выявлено, что градиентное истощение функциональной активности фермента BACE1 может приводить к полному ингибированию образования амилоидных бляшек в тканях головного мозга животных с моделированной болезнью Альцгеймера, при этом улучшая когнитивные способности животных. Такие выводы, по мнению авторов, могут привести к разработке целенаправленных методов лечения, изменяющих активность указанного фермента и способствующих улучшению прогнозов и повышению эффективности терапевтических мероприятий при данном заболевании. Основные положения представленной работы опубликованы в издании «Experimental Medicine» 14 февраля 2018 г.
В настоящее время известно, что одним из наиболее ранних этапов патогенеза нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера является аномальное увеличение продукции бета-амилоидного пептида, способного к формированию крупных скоплений амилоидных бляшек в тканях головного мозга и, соответственно, препятствующего естественному функционированию нейрональных синапсов. Фермент бета-секретаза (BACE1) участвует в синтезе бета-амилоидного пептида посредством расщепления белка, являющегося предшественником амилоида (APP). Согласно этому препараты, ингибирующие активность BACE1, могут располагать известным терапевтическим потенциалом. Однако с учетом того, что наряду с описанным механизмом BACE1 также контролирует многие другие важные физиологические процессы, расщепляя белки, отличные от APP, эти препараты могут обусловливать параллельное развитие серьезных побочных эффектов.
Так, выявлено, что у лабораторных мышей, фермент BACE1 которых был полностью деактивирован, наблюдается усиление процессов нейродеструкции. В поисках решения задачи о возможности модуляции степени ингибирования функций BACE1 авторы нового исследования сосредоточили усилия на выведении линии лабораторных животных, у которых бы активность указанного фермента градиентно снижалась по мере взросления особи. Таким образом, характеристики развития и взросления животных сохраняли нормальные признаки, совпадая с особенностями развития здоровых особей дикой линии по истечении установленного временного интервала. На последующем этапе исследования проведено скрещивание грызунов экспериментальной линии с лабораторными мышами, у которых в возрасте 75 дней наблюдали дебют формирования амилоидных бляшек. При этом вновь родившееся поколение животных проявляло те же тенденции к началу развития патологических нейродегенеративных изменений в аналогичном возрасте, однако отмечено, что уровни фермента BACE1 у них были на 50% ниже по сравнению с поколением родительских особей. Более того, с течением времени амилоидные бляшки претерпевали обратное развитие по мере старения животных до тех пор, пока в возрасте 10 мес у животных не отмечалось каких-либо признаков амилоидного процесса вовсе. Редукция активности BACE1 у таких животных также способствовала улучшению когнитивных навыков — способностей к интеграции опыта и запоминанию. Однако при изучении биоэлектрической активности головного мозга лабораторных мышей указанной линии выявлено, что истощение BACE1 лишь частично восстанавливало синаптические функции. Это позволило выдвинуть предположение о важности BACE1 для оптимальной синаптической активности и познавательных процессов.
Комментируя полученные результаты, в заключение авторы работы подчеркнули, что наблюдаемые изменения позволяют говорить об уникальном опыте, не имеющем до настоящего времени аналогов в сфере экспериментального изучения указанных патогенетических механизмов, поскольку уменьшение активности BACE1 параллельно способствовало снижению уровня бета-амилоидного пептида и редуцировало иные проявления нейродегенеративных изменений, характеризующих развитие болезни Альцгеймера, в частности активацию микроглиальных клеток и нетипичных нейронных процессов.
- Hu X., Das B., Hou H. et al. (2018) BACE1 deletion in the adult mouse reverses preformed amyloid deposition and improves cognitive functions. J. Exp. Med., Feb. 14 [Epub. ahead of print] (http://jem.rupress.org/content/early/2018/02/13/jem.20171831).
- Rockefeller University Press (2018) Researchers successfully reverse Alzheimer’s disease in mouse model. Sci. bul., Feb. 15 (https://sciencebulletin.org/archives/20353.html).
Наталья Савельева-Кулик
