Рецидивирующий полихондрит представляет собой тяжелое системное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся эпизодическим, прогрессирующим воспалением с постепенным разрушением хрящевых структур ушей, носа, ларинготрахеобронхиального дерева и суставов. Также могут быть затронуты богатые протеогликанами органы, такие как глаза, сердце, кровеносные сосуды, внутреннее ухо и кожа. Рецидивирующий полихондрит может проявляться как самостоятельное заболевание или сопровождаться другими нарушениями.
Болезнь по-прежнему привлекает интерес научного сообщества из-за низкой частоты, невыясненного этиопатогенеза, клинического полиморфизма, непрогнозируемого течения и отсутствия определенного лечебного подхода. Таким образом, несмотря на научный прогресс и современные представления о рецидивирующем полихондрите, проблема прошлого века все еще не раскрыта на надлежащем уровне. Один из недавних научных обзоров, опубликованный в сентябре 2017 г. в журнале «Open Access Rheumatology», призван восполнить недостаток и систематизировать знания касательно этого редкого заболевания. Работа выполнена совместно учеными Университета Буэа (University of Buea), Камерун, и Университета Париж XII (University Paris 12), Франция.
Предыстория вопроса
Подробно заболевание описано в 1923 г. доктором Р. Якш-Вартенхорстом (R. Jaksh-Wartenhorst), который дал ему первоначальное название «полихондропатия». Нынешний термин — рецидивирующий полихондрит был предложен К. Пирсоном и соавторами (Pearson C. еt al.) в 1960 г. на основе описания четырех текущих и обзоре двенадцати предыдущих случаев этого заболевания. Авторы четко определили рецидивирующий полихондрит как интенсивное воспалительное состояние хрящевых и нехрящевых тканей. Также отмечено, что после некоторых эпизодов воспаления происходит замена хряща волокнистой соединительной тканью.
Клинические проявления
Течение рецидивирующего полихондрита характеризуется клиническим полиморфизмом в такой степени, что трактование симптомов требует междисциплинарного врачебного участия не менее пяти специалистов. Множественные клинические проявления и эпизодический характер заболевания значительно задерживают определение диагноза (от 1,9 года до 10 лет в среднем). Начальные проявления рецидивирующего полихондрита, как правило, ярко выраженные и острые. Типичные признаки: хондрит ушей с болью, эритемой и отеком, в сочетании с хондритом носа. Впоследствии могут возникать хондриты реберно-хрящевых суставов и верхних дыхательных путей, склерит и эписклерит, артралгия и различные поражения слизистой оболочки. Повторное воспаление может привести к разрушению хряща и деформации носа, ушей и дыхательных путей. Наиболее грозными осложнениями являются трахеобронхомаляция и вовлечение в патологический процесс восходящей части аорты. Лихорадка, астения, потеря массы тела или сыпь могут быть при этом начальными симптомами.
Ревматологический процесс при рецидивирующем полихондрите варьирует от простой артралгии до асимметричного, мигрирующего и неэрозивного артрита, но особо предрасположены к поражению реберно-хрящевые суставы. Ревматологические проявления, как правило, развиваются постепенно, в течение длительного времени, а их частота варьирует в зависимости от продолжительности, активности и тяжести основного заболевания. Кроме клинической гетерогенности, к ошибкам в диагностике приводят первоначальные проявления рецидивирующего полихондрита (которые чаще всего являются внехрящевыми), а также незнание клиники этого редкого заболевания. В случаях, когда ревматологические симптомы предшествуют ушному и носовому хондриту (и/или когда эпизоды хондрита игнорируются), определение истинного диагноза усложняется, однако не становится невозможным, поскольку несколько клиницистов в процессе лечения должны исключать рецидивирующий полихондрит у пациентов с артритом.
У ⅓ пациентов с рецидивирующим полихондритом выявляют интеркуррентные процессы, включая системный васкулит, воспалительные и гематологические заболевания. Признаки сопутствующей патологии могут предшествовать, проявляться после или присутствовать одновременно с рецидивирующим полихондритом. Дифференциальная диагностика на ранней стадии довольно проблематична, особенно при системном ANCA-положительном васкулите. Лучшее знание патологии ANCA-положительного васкулита позволяет проводить дифференцировку между рецидивирующим полихондритом и гранулематозом с полиангиитом, даже если во время системного васкулита присутствуют классические признаки вовлечения в патологический процесс хрящевой ткани носа.
Не менее сложно отличить рецидивирующий полихондрит от болезни Бехчета, при которой клиническая картина одного заболевания накладывается на другое (синдром MAGIC). Хондрит также типичен для системной красной волчанки. Случаи аурикулярного хондрита, имитирующие рецидивирующий полихондрит, описаны у пациентов с лепрой и сопутствующим артритом. Миелодиспластический синдром выявляют у 8–40% пациентов с рецидивирующим полихондритом, главным образом среди мужчин в возрасте старше 60 лет.
Отличия между почечными поражениями при рецидивирующем полихондрите и сопутствующими заболеваниями, такими как системный васкулит или системная красная волчанка, вызывают много вопросов. Нарушения функции почек, выявляемые у 22% пациентов с рецидивирующим полихондритом, характеризуются повышением креатинина сыворотки крови, протеинурией и гематурией. Биопсия почек при этом может выявить умеренное мезангиальное расширение и клеточную пролиферацию, сегментарный серповидный некротизирующий гломерулонефрит, сегментарную мезангиальную пролиферацию, сосудистый и гломерулярный склероз, утрату тубулярных компонентов и интерстициальную лимфоцитарную инфильтрацию. Иммунофлуоресцентный тест выявляет слабое осаждение комплемента C3 и/или IgG, или IgM (преимущественно в мезангиуме). Таким образом, многие симптомы почечной недостаточности и хондрита могут быть ошибочно отнесены к рецидивирующему полихондриту вместо гранулематоза с полиангиитом или другого сопутствующего заболевания.
До настоящего времени не разработаны конкретные биомаркеры для оценки персистирующего повреждения хряща. Основной целью анализов крови является поиск сопутствующих заболеваний, выявление которых может помочь при дифференциальной диагностике. Биопсия хряща не имеет существенного значения при определении заболевания, но может быть полезной при ранних, атипичных формах, или неоднозначной клинической картине. Разрушение хряща с истощением протеогликана индуцируется, с одной стороны, плеоморфной перихондральной инфильтрацией лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, плазматических и полиморфноядерных клеток, а с другой стороны — внутренними факторами, такими как определенные типы протеолитических и апоптозных ферментов (матричной металлопротеиназы-3 и катепсина-K).
Компьютерная/магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия (с метилендифосфонатом 99технеция или цитратом 67галлия) и допплеровская эхокардиография выявляют аномалии ларинготрахеальнобронхиального дерева и аорты. Во многочисленных исследованиях показано значение позитронно-эмиссионной томографии с фтороксиглюкозой 18фтора в качестве нового диагностического метода, который может быть полезен при раннем распознавании заболевания, ранней диагностике рецидивирующего полихондрита, а также при выявлении субклинического хондрита, оценке активности процесса, его обширности, при выборе места для прицельной биопсии и мониторинге терапевтического ответа. Наличие симметрично распределенных очагов поглощения фтороксиглюкозы с высоким содержанием 18фтора в двух или более хрящах является потенциальным критерием диагностики.
До недавнего времени активность болезни оценивали по наличию клинических симптомов, определению острой фазы аутоиммунного процесса и методов визуализации, таких как ларингоскопия, костная сцинтиграфия, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография трахеи. Биомаркеры, такие как неоэпитоп мочевого коллагена II типа, хрящевой олигомерный матричный белок и триггерный рецептор, экспрессируются в миелоидных клетках-1 и могут представлять интерес для оценки активности заболевания для выбора терапевтического решения. Значительное повышение уровня в сыворотке крови неоэпитопа расщепления коллагеназы коллагена II типа (маркер, отражающий деградацию коллагена II типа под действием коллагеназ) может наблюдаться во время активных фаз заболевания у пациентов, применяющих кортикостероиды.
Диагностика рецидивирующего полихондрита
Текущая диагностика рецидивирующего полихондрита основывается на наличии соответствующей клинической симптоматики и наличия по крайней мере трех из шести следующих критериев:
1) двусторонний аурикулярный хондрит;
2) неэрозивный серонегативный полиартрит;
3) носовой хондрит;
4) воспаление глаз;
5) хондрит дыхательных путей;
6) кохлеарная и/или вестибулярная дисфункция.
Развитие заболевания и прогноз
Развитие рецидивирующего полихондрита очень часто непрогнозируемо. В одном из недавних исследований не было выявлено корреляции между клиническими особенностями, острыми фазовыми состояниями и результатами визуализации. Большинство пациентов имеют низкую активность болезни со множественными вспышками. Рецидивы обычно связаны с одним и тем же участком, сопровождаются прогрессирующим разрушением хряща, инвалидизацией или даже полной потерей функций (слуха, остроты зрения). Часто развивается дисфония и сердечно-легочные события. С возрастом риск смертности у пациентов с рецидивирующим полихондритом повышается. Дополнительными критериями являются деформация седла носа, ларинготрахеальное поражение, артрит, системный васкулит и гематурия. У пациентов пожилого возраста даже анемия является негативным прогностическим критерием.
В 2012 г. всемирная группа экспертов опубликовала параметры оценки активности развития заболевания — индекс активности рецидивирующего полихондрита (Relapsing Polychondritis Disease Activity Index — RPDAI). Состоящий из 27 пунктов RPDAI отражает прогресс в объективной клинической оценке активности болезни и ответ на лечение (за 28-дневный период), что требует широкого использования данного подхода в повседневной клинической практике и клинических испытаниях. RPDAI заслуживает того, чтобы стать первой консенсусной шкалой оценки активности рецидивирующего полихондрита. Более того, это важный вклад в гомогенизацию измерения активности болезни как врачами, так и учреждениями.
Лечение с позиции доказательной медицины
Различные терапевтические стратегии, используемые в настоящее время, являются эмпирическими и основаны на отдельных случаях заболевания. Несмотря на отсутствие клинических испытаний или подтвержденных рекомендаций, единственным препаратом при лечении пациентов с рецидивирующим полихондритом являются кортикостероиды. Их применение показано практически при всех проявлениях болезни на всех стадиях. Преднизон или его эквивалент способен вызвать полную ремиссию у некоторых пациентов. Кортикостероиды в высоких дозах или внутривенная импульсная терапия иногда необходимы во время рецидивов и состояний, угрожающих жизни или целостности органов. Ингаляционные кортикостероиды могут быть эффективными при обструктивных респираторных проявлениях, а также с целью снижения системных доз кортикостероидов. Внутриочаговое введение кортикостероидов также является альтернативой. Поддерживаемое интратимпаническое введение кортикостероидов может быть эффективным при сенсоневральной потере слуха. После угасания рецидива доза необходимых кортикостероидов может быть снижена, но большинству пациентов требуется постоянное воздействие этих препаратов в невысоких дозах. Это позволяет снизить частоту и тяжесть рецидивов, однако не влияет на прогрессирование заболевания и процесс вовлечения жизненно важных органов.
Резистентные к применению кортикостероидов и/или угрожающие жизни формы рецидивирующего полихондрита являются показанием для использования иммунодепрессантов или иммуномодулирующих препаратов. Они необходимы для контроля активности болезни и помогают придерживаться определенной дозы кортикостероидов, параллельно снижая частоту и выраженность побочных эффектов. Колхицин, дапсон, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин, хлорамбуцил, азатиоприн, микофенолят-мофетил, иммуноглобулины, миноциклин и лефлуномид эффективны у некоторых пациентов. Колхицин может быть полезен во время периодов ремиссии рецидивирующего полихондрита. Внутривенное введение циклофосфамида и плазмаферез эффективны при таких угрожающих жизни состояниях, как острая обструкция дыхательных путей, распространение процесса на глаза, гломерулонефрит. Инфекционные осложнения, связанные с иммуносупрессией и невыявленными рецидивами после прекращения применения иммунодепрессантов, в значительной степени ответственны за заболеваемость и смертность, отмечаемые у этих пациентов.
Предполагаемая аутоиммунная природа рецидивирующего полихондрита является одним из основных аргументов, оправдывающих применение целевой биологической терапии у пациентов, невосприимчивых к обычным иммунодепрессантам. Большинство используемых биопрепаратов и стратегии их применения заимствованы из опыта лечения при ревматоидном артрите. Возрастает энтузиазм, с которым врачи прибегают к применению биотерапии при рецидивирующем полихондрите. Наибольшей популярностью пользуются препараты адалимумаб и тоцилизумаб, которые в настоящее время занимают второе и третье место соответственно. Инфликсимаб при этом остается основным назначаемым средством. Однако биотерапия не может справиться со всеми проявлениями рецидивирующего полихондрита, что вынуждает клиницистов прибегать к некоторым нефармакологическим модальностям в рамках современных научных представлений. Аутологичная трансплантация стволовых клеток и аллогенная трансплантация костного мозга позволили улучшить симптомы или вызвать полную ремиссию у некоторых пациентов. Гематопоэтическая трансплантация также может иметь лечебный потенциал.
Среди пациентов с обструкцией трахеи, стриктурой или стенозом часто проводится трахеостомия. Впоследствии для спасения пациента иногда необходимы дилатация, стентирование и ассимиляция трахеи, а также восстановительные операции при обширных поражениях. Пневмоторакс и пневмомедиастинум могут развиться как побочные явления в результате стентирования. В случае сенсорной потери слуха кохлеарные имплантаты могут помочь его восстановлению. Деформирование седла носа может быть исправлено путем реконструктивных операций с костным трансплантатом из подвздошного гребня; аутоиммунный характер хондрита исключает репаративную трансплантацию хрящевой ткани из-за ожидаемого разрушения. Многим пациентам были предложены операции по замене сердечного клапана и хирургия по поводу аневризмы аорты.
Рецидивирующий полихондрит — редкое заболевание, которое в течение почти столетия хранило много секретов, бо`льшая часть из которых до сих пор не раскрыта. Проблемы остаются как в понимании его патофизиологии, так и в ранней диагностике, оценке активности, прогнозе и лечении заболевания. Возможные решения включают обмен данными о рецидивирующем полихондрите между мировыми информационными центрами. Кроме того, необходимо провести больше рандомизированных контролируемых испытаний для составления руководящих принципов лечения, основанных на фактических данных.
- Lekpa F.K., Chevalier X. (2017) Refractory relapsing polychondritis: challenges and solutions. Open Access Rheumatology: Research and Reviews, 10: 1–11.
Александр Гузий
