Иммунотерапия рака в последнее время получила новый толчок в связи с открытием неизвестных ранее механизмов воздействия на раковые клетки иммунной системы хозяина. Расшифровка тонких механизмов иммунной толерантности, лежащей в основе развития неопластических процессов, послужила поводом дальнейшего поиска механизма ее преодоления. Важное место в этой теории отводится клеточному микроокружению и его активации за счет Toll-рецепторов (ТОЛ-рецепторы) иммунных клеток. Одной из важных особенностей TОЛ-рецепторов является их способность участвовать в регуляции супрессии иммунного ответа — T-клеточного ответа. Выделяемые опухолевыми клетками белковые субстанции — лиганды — способны блокировать активность данных рецепторов, подавляя противоопухолевый ответ, оказывая негативное влияние на результаты иммунотерапии.
Наше нынешнее представление о роли ТОЛ-рецепторов в опухолевом процессе послужило основанием для формирования новых подходов к иммунотерапии при раковых заболеваниях. Их реализация возможна в двух направлениях: а) воздействие на TОЛ-рецетроры, которые экспрессируются опухолевыми клетками; б) влияние на TОЛ-рецепторы клеток системы иммунитета.
В настоящее время активно разрабатываются лекарственные средства, модулирующие активность ТОЛ-подобных рецепторов, и с успехом применяются для моделирования иммунного ответа, в том числе и при неопластических процессах. Подавление иммунной толерантности при опухолевом процессе с помощью агонистов ТОЛ-рецепторов может радикально изменить лечение при раковых заболеваниях. Одновременное введение агониста ТОЛ-рецептора и опухолевого антигена способно резко активировать процесс формирования собственного иммунного ответа и презентацию продуктов I и II класса HLA-системы на атигенпрезентирующих клетках и макрофагах. В цикле экспериментальных работ, выполненных под руководством доктора Рональда Леви (Ronald Levy, Division of Oncology, Department of Medicine, Stanford University Medical Center, and Departments of Chemical Engineering and Bioengineering, Stanford University, Stanford), Стенфордский университет, США, были разработаны и получены «вакцины» для лечения больных лимфомой (раком крови). В настоящий момент проходит первая фаза клинических испытаний данной «вакцины».
Как подчеркивает доктор Р. Леви, исследования концентрируются на изучении злокачественной лимфомы и опухолей иммунной системы с использованием созданного агониста, блокирующего молекулы рецепторов, присутствующих на поверхности опухолевых клеток, передающих сигналы для регуляции роста клеток. Эти рецепторы включают молекулу иммуноглобулина на опухолях В-клеток и рецептор Т-клеток на опухолях Т-клеток.
Предложенная доктором Р. Леви «вакцина» на основании созданного лиганда агониста ТОЛ-рецепторов приводит к реактивации Т-клеток, способных разрушать опухолевые клетки. Инъекция олигонуклеотида CpG блокирует рецептор иммунных В-клеток, приводя к экспрессии активирующего рецептора под названием OX40 на поверхности Т-клеток. Разработанную «вакцину» с успехом применили в эксперименте на мышах с лимфомой, получив хороший результат. Согласно данным исследования по вакцинации мышей с лимфомой установили корреляцию между индуцированным иммунным ответом на антитела в ответ на введение комплексного препарата. Разработанная молекула (αCD19-Id) способна проникать в лимфатические узлы, подавляя рецепторы на В-клетках. Это приводило к активации CD4(+)-хелперных Т-клеток и формированию надежного клеточного иммунитета на опухолевые клетки.
Как пишет доктор Р. Леви, способность активированных Т-клеток покидать первичную опухоль, мигрировать по организму и уничтожать идентичные опухоли дает возможность достичь хорошего результата при лечении экспериментальных животных с лимфомой. Этот подход работал поразительно хорошо у лабораторных мышей — 87 из 90 были излечены от рака. И, несмотря на рецидив опухоли у трех из них, повторная инъекция приводила к регрессии опухоли. Аналогичные результаты получены при экспериментальном лечении мышей с экспериментальными опухолями молочной железы, толстой кишки и меланомы, что дает право говорить о решении проблемы создания «вакцины» против рака.
С целью определения эффективности применения «вакцины» у людей для лечения при лимфоме, выяснения ее безопасности и различных методов применения сочетанно с радиотерапией, моноклональными антителами проводится ее клиническое испытание. В этом исследовании (TLR9 Agonist SD-101, Anti-OX40 Antibody BMS 986178, and Radiation Therapy in Treating Patients With Low-Grade B-Cell Non-Hodgkin Lymphomas) I фазы будут изучаться побочные эффекты и оптимальная доза агониста (TLR9 SD-101) специфичного белкового лиганда, применяемого сочетанно с моноклональными антителами против OX40 BMS 986178 и лучевой терапией для лечения при низкодифференцированной неходжкинской B-клеточной лимфоме. Ожидается, что в клиническом исследовании будет задействовано около 15 пациентов с неходжкинской лимфомой. В случае успеха, считает доктор Р. Леви, «вакцина» может быть применима для лечения различных опухолей без каких-либо ограничений.
- Levy R., Sagiv-Barfi I. (2018) Cancer ‘vaccine’ eliminates tumors in mice. Stanford Medicine News, Jan. 31.
- Marabelle A., Kohrt H., Levy R. (2013) Intratumoral Anti-CTLA-4 Therapy: Enhancing efficacy while avoiding toxicity. Clin. Cancer Res., 19(19): 5261–5263.
- Ng P.P., Jia M., Levy R. et al. (2012) A vaccine directed to B cells and produced by cell-free protein synthesis generates potent antilymphoma immunity. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 109(36): 14526–14531.
- Sachen K.L., Strohman M.J., Levy R. et al. (2012) Self-antigen recognition by follicular lymphoma B-cell receptors. Blood, 120(20): 4182–4190.
Александр Осадчий
