Известно, что дисрегуляция процессов синаптической пластичности прямо взаимосвязана с нарушениями когнитивных функций и памяти, что, в свою очередь, опосредует развитие множества неврологических заболеваний и психических расстройств, среди которых болезнь Альцгеймера, шизофрения и интеллектуальные дефициты. Также принято считать, что сигнальный путь, контролируемый функциональной активностью протеина АКТ (семейство протеинкиназ В — PKB), играет ведущую роль в механизме синаптической пластичности. AKT является центральной серин-/треониновой киназой, представленной почти во всех типах клеток организма человека и регулирующей клеточный рост, пролиферацию и метаболизм. В постмитотических нейронах АКТ участвует в реализации ответов на стрессовые стимулы, а также в процессах нейротрансмиссии и синаптической пластичности.
В настоящее время нейропластичность описывается исследователями как специфическая модификация межнейронных связей в условиях активного нейронного функционирования. При этом стойкое возрастание синаптической устойчивости в ответ на действие стимула известно как долгосрочное потенцирование (LTP), в то время как ослабление межсинаптических связей именуется долгосрочной депрессией (LTD). Установлено, что формирование стабильного позднего LTP связано с необходимостью экспрессии новых генов и синтеза протеинов.
В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками Колорадского университета в Боулдере (University of Colorado at Boulder), США, определены базовые функции и морфологические структуры, являющиеся мишенями направленной активности протеина АКТ. В статье, опубликованной в издании «eLife» 27 ноября 2017 г., авторы изложили новую концепцию, согласно которой АКТ представлен тремя подтипами протеинов, локализованных в различных нейронах и выполняющих важную роль в поддержании здорового функционирования головного мозга. По мнению исследователей, полученные сведения могут стать основой разработки новых целенаправленных методов терапии множества неврологических заболеваний, в том числе глиобластомы, болезни Альцгеймера, шизофрении.
Несмотря на то что АКТ — центральный протеин, вовлеченный в патофизиологию развития многих заболеваний, до нынешнего времени многие его функции оставались неизвестны. В новом исследовании впервые всесторонне изучены роли каждой из форм указанного протеина, а также выявлены основные точки приложения и локализация их функциональной активности.
Выявленный более 40 лет назад и известный как «онкоген», способный при мутации инициировать онкологический процесс, протеин AKT недавно признан в качестве ключевой структуры, опосредующей синаптическую пластичность — способность к изменению силы межнейронного синапса — в ответ на активацию постсинаптических рецепторов, которая считается основой реализации феномена памяти и обучения. В новом же исследовании авторами сделан ряд открытий. Так, установлено, что AKT2 отмечается исключительно в астроглии — поддерживающих, звездчатых клетках головного и спинного мозга, которые часто поражаются при онкологических заболеваниях и в случае черепно-мозговых травм. Исследователи также установили, что AKT1 присутствует в большинстве нейронов головного мозга и, по-видимому, является наиболее важной формой, инициирующей процессы укрепления межнейронных синапсов в ответ на соответствующие стимулы, а также формирование памяти. Это открытие соответствует ранее известным данным о том, что мутации в AKT1 могут повышать вероятность развития шизофрении и других расстройств, связанных с недостаточностью функционирования процессов восприятия и запоминания. Кроме того, в новой работе показано, что форма AKT3, вероятно, играет ключевую роль в процессах роста и дифференциации нервной ткани, тогда как блокирование гена AKT3 может приводить к уменьшению морфологических параметров головного мозга. В целом авторы исследования пришли к заключению о том, что полученные новые данные могут послужить серьезной основой для перспективной разработки целенаправленной терапии множества неврологических заболеваний.
- Levenga J., Wong H., Milstead R.A. et al. (2017) AKT isoforms have distinct hippocampal expression and roles in synaptic plasticity. eLife, Nov. 27 [Epub. ahead of print].
- University of Colorado at Boulder (2018) What are memories made of? ScienceDaily, Jan. 26 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180126163820.htm).
Наталья Савельева-Кулик
