Известно, что хромосомная нестабильность рассматривается в качестве основной характеристики онкологического процесса как результата непрерывных ошибок в сегрегации хромосом при митозе. Однако, несмотря на то, что хромосомная нестабильность и представляется основным фактором развития опухоли, все же ее роль в процессах метастазирования оставалась неясной.
В новом исследовании, опубликованном в журнале «Nature» 17 января 2018 г., сообщается, что процесс опухолевого метастазирования, представляющий миграцию клеток из первичной опухоли с образованием отдаленных очагов, может быть результатом перманентного поступления ДНК в цитозоль опухолевой клетки вне основного ядра.
В ходе исследования авторам удалось проследить сложную цепь событий, развивающихся вследствие хромосомной нестабильности — распространенной особенности раковых клеток, в которых постоянные нарушения митотической последовательности приводят к образованию дочерних клеток с неравным содержанием ДНК. Так, применяя модели рака молочной железы и легкого, ученые выявили, что хромосомная нестабильность вызывает изменения в клетках, в дальнейшем инициирующие метастазирование.
Ведущий автор работы Самуэль Бахум (Samuel Bakhoum) отметил: «Было показано, что хромосомная нестабильность может вызывать перемещение ДНК за пределы ядер опухолевых клеток. А это, в свою очередь, может приводить к развитию хронического внутриклеточного воспалительного ответа и, таким образом, позволяет расширять ареал распространения опухолевого роста». Ученые подчеркнули, что инициация процессов метастазирования, как правило, приводит к летальным исходам в 90% случаев. Поэтому ценность результатов проведенной работы определяется потенциальной возможностью разработки новых терапевтических воздействий.
В предыдущих исследованиях прослежена взаимосвязь между хромосомной нестабильностью и процессами метастазирования, однако причина подобной зависимости оставалась неизвестной. Исходная гипотеза нынешнего научного проекта состояла в том, что хромосомная нестабильность приводит к генерации множества генетически разнообразных опухолевых клеток и эволюционный принцип отбора обусловливает выживание клеток, обладающих свойствами распространения и формирования отдаленных очагов опухолевого роста.
Лабораторным животным в условиях эксперимента вводили взвесь клеток, отличающихся хромосомной неустойчивостью. После чего установлено, что уровень распространения таких клеток и формирование ими новых очагов роста значимо выше по сравнению с опухолевыми клетками, в которых направленно подавлялась хромосомная нестабильность. При этом оба набора раковых клеток были идентичными по числу аномальных хромосом, что указывало на непосредственную значимость хромосомной неустойчивости как причины метастазирования.
В дальнейшем после проведения исследования активности генов в двух наборах опухолевых клеток установлено, что в линии с выраженной хромосомной нестабильностью отмечалась аномальная активация более чем 1500 генов, прежде всего вовлеченных в развитие воспалительного процесса и иммунного ответа на вирусные инфекции. Учитывая то, что изучались линии опухолевых клеток in vitro, то есть исключалось наличие каких-либо иммунных клеток рядом, исследователи акцентировали внимание на вопросе о том, какие же факторы могли послужить направляющим звеном каскада воспалительных реакций.
В параллельных исследованиях ранее выявлено, что хромосомы в нестабильных опухолевых клетках могут перемещаться из клеточного ядра в цитозоль, после чего происходит их инкапсуляция с формированием микроядер вне основного ядра. Тем не менее микроядра характеризуются тенденцией к разрыву, что вновь способствует выходу ДНК в цитозоль, а это интерпретируется клеточными механизмами контроля как признак вирусного инфицирования, при котором обычно и происходит высвобождение ДНК в цитоплазму клетки при первичной атаке. При этом известно, что в клетках организма человека для борьбы с подобным типом вирусного поражения в процессе эволюции был выработан молекулярный защитный механизм, активирующий систему cGAS-STING — цепь противовоспалительных противовирусных программ. В новом же исследовании ученые получили экспериментальное подтверждение того, что в клетках, отличающихся хромосомной нестабильностью, наблюдается повышенное содержание цитозольной ДНК наряду с признаками хронической активации противовирусных белков cGAS-STING. При этом снижение уровней cGAS-STING уменьшало выраженность воспалительного ответа и ограничивало метастатический потенциал других агрессивных опухолевых клеток при введении их лабораторным мышам.
Известно, что в здоровой клетке каскад противовирусных реакций в ответ на поступление ядерной ДНК в цитоплазму вскоре приведет к смерти клетки. Однако исследователи обнаружили, что в опухолевых клетках происходит ингибирование летальных элементов ответа cGAS-STING наряду с активацией иных звеньев указанной системы, что позволяет реализовать цели мобилизации и расширения зон опухолевого роста в пределах организма.
Комментируя работу, С. Бахум отметил, что наблюдаемые явления позволяют сравнивать действия опухолевых клеток с реагированием определенных видов иммунных клеток, которые обычно активируются инфекционными агентами. При этом функционирование опухолевых клеток отличается быстрым переходом на программу инфекционного реагирования или сценарий патофизиологических реакций в условиях травматических повреждений в организме. Таким образом, можно предположить, что раковые клетки участвуют в моделировании определенной формы летальной иммунной мимикрии.
По оценкам ученых, основанных на недавних исследованиях свойств метастатических опухолей, около половины случаев метастазирования могут развиваться по описанному механизму. Перспективы будущих исследований авторы проекта видят в изучении стратегий возможного блокирования процесса метастазирования.
- Bakhoum S.F., Ngo B., Laughney A.M. et al. (2018) Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nat., Jan. 17 [Epub. ahead of print].
- Weill Cornell Medical College (2018) How cancer metastasis happens: Researchers reveal a key mechanism. Sci. Bul., Jan. 19 (https://sciencebulletin.org/archives/19468.html).
Наталья Савельева-Кулик
