Трисомия по 21-й хромосоме является одной из форм генетических патологий, при которой хромосомы 21-й пары представлены тремя копиями вместо двух, что обусловливает формирование кариотипа из 47 хромосом. Данная форма синдрома является наиболее распространенной. Однако существуют также и другие варианты, при которых наблюдается транслокация 21-й хромосомы на другие хромосомы (до 4%) или мозаичный вариант синдрома (5%).
Несмотря на то что данную генетическую аномалию отмечают только у 1 среди 700 новорожденных, лишь 20% плодов с мутацией по типу трисомии 21 успешно завершают внутриутробное развитие, рождаясь в срок, а в дальнейшем развиваясь и достигая возраста 65 лет. Однако причины, по которым преодоление критических периодов антенатального развития даже при наличии указанных генетических изменений становится возможным, до настоящего времени оставались неизвестны.
В недавнем исследовании, проведенном учеными Медицинской школы Женевского университета (University of Geneva Medical School), Швейцария, а также Центра интегративной геномики Лозаннского университета (Center for Integrative Genomics, University of Lausanne), Швейцария, установлено, что геном новорожденных с указанным синдромом во многом отличается по качественным физиологически значимым показателям в сравнении с геномом новорожденных без подобных генетических аномалий. Анализируя полученные выводы, ученые предположили, что такие отличия, вероятно, могут компенсировать дефекты, определяемые явной генетической мутацией, помогая эмбриону и плоду выжить в антенатальный период, а в дальнейшем ребенку — расти и развиваться. Результаты работы опубликованы в издании «Genome Research».
Руководитель исследования, почетный профессор медицинского факультета Женевского университета Стильянос Антонаракис (Stylianos Antonarakis) отметил, что геном представляет совокупность всего генетического материала, определяющего формирование организма человека. При этом, анализируя те или иные геномы, можно отметить их качественные различия, которые могут обусловливать индивидуальные физиологические особенности наряду со степенью предрасположенности к известным заболеваниям.
Основываясь на гипотезе о качестве генома, ученые провели оценку вариабельности, а также особенностей регуляции и генетической экспрессии 380 особей с синдромом Дауна при одновременном сравнении указанных характеристик с таковыми среди лиц без генетических аномалий.
На первом этапе исследования проводили скрининг на наличие редких вариаций, представляющих собой потенциально опасные генетические мутации среди лиц с трисомией 21. Ранее было известно о возможности существования параллельных хромосом с различными редкими вариациями. Однако у лиц с трисомией 21 определялось наличие редких мутаций, идентичных для всех трех копий 21-й хромосомы в ограниченном количестве, что, вероятно, уменьшало общее число потенциально летальных вариаций.
На следующем этапе генетики изучили регуляцию генов в 21-й хромосоме. Ученые исходили из представления о том, что каждый ген имеет соответствующие переключатели, регулирующие степень его экспрессии в положительном или отрицательном аспекте. При этом, учитывая, что у лиц с изучаемым синдромом число 21-х хромосом утроено, то бо`льшая часть кодируемых генов подвергается суперэкспрессии. В ходе наблюдения исследователями установлено, что для генома лиц с синдромом трисомии 21 характерно наличие большего числа генных регуляторов, в итоге уменьшающих выраженность экспрессии генов 21-й хросомы, что позволяет компенсировать избыток функциональных эффектов, обусловленных наличием третьей хромосомной копии.
В заключение авторы проекта сосредоточили внимание на изучении экспрессии генетических вариаций целостного генома. При этом каждая экспрессия гена в масштабе от 0 до 100 составляла часть общей кривой, тогда как значение медианы (50) было принято считать идеальным уровнем экспрессии. С. Антонаракис объяснил, что для нормального генома амплитуда экспрессии генов, как правило, колеблется в пределах показателей от 30 до 70, тогда как для лиц с трисомией 21 выраженность изучаемых характеристик в наибольшей мере приближалась к показателю 50 для генов всех хромосом. А это может означать, что геном индивида с трисомией 21 наиболее усреднен и, вероятно, оптимален в функциональном отношении.
Таким образом, меньшая степень вариативности генетической экспресии, по мнению авторов исследования, действительно может определять лучшее качество функционирования в отношении жизнеспособности. Кроме того, ученые подчеркнули, что полученные результаты могут быть применены также и к изучению других серьезных генетических патологий, при которых беременность часто завершается рождением жизнеспособного младенца.
- Popadin K., Peischl S., Garieri M. et al. (2018) Slightly deleterious genomic variants and transcriptome perturbations in Down syndrome embryonic selection. Genome Res., 28(1): 1–10.
- Université de Genève (2018) The Down syndrome ‘super genome’. ScienceDaily, Jan. 19 (https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180119090148.htm).
Наталья Савельева-Кулик
